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血小板聚集在止血與血栓形成中具有關鍵的作用，多種物質都可以通過各自特異性受體引起血小板的活化與聚集。目前已發現了四十多種血小板受體，其中絕大多數的性質與結構都已闡明［1］。二磷酸腺苷(ADP)是人們發現最早、也是體內最重要的誘導血小板聚集的物質。在體外實驗中可觀察到ADP誘導的兩種血小板聚集類型。低劑量ADP引起較弱的、可逆性聚集，不伴有釋放反應；高劑量ADP引起較強的、不可逆性聚集，同時有顆粒成分的釋放。由于ADP易被磷酸酶破壞，目前還缺乏特異的ADP受體的配體及抗ADP受體單克隆抗體，血小板表面ADP受體數量較少以及血小板是無核細胞等原因，在技術上很難研究ADP受體的特性，人血小板ADP受體一直未能鑒定或純化。近年來由于配體-受體研究的開展，臨床上先天性血小板ADP受體缺陷性疾病的發現，抗血小板ADP受體藥物的應用，以及分子生物學的進步，血小板ADP受體的性質、功能與結構已基本闡明，這已成為當前病理生理、血栓與止血以及藥理學研究的一個重要進展。
1、血小板ADP配體-受體的研究ADP受體屬嘌呤類受體（P2受體），在機體廣泛存在，參與調節血小板聚集、血管張力、心臟收縮、中樞與外周神經傳導以及細胞分裂等多種生理病理反應。多數嘌呤類受體的基因已克隆，分子結構已基本闡明。嘌呤類受體按結構可分為P2X與P2Y兩種類型，目前已發現了7種P2X的亞型與11種P2Y的亞型［2］。人們已合成了數十種腺嘌呤核苷酸類似物，由于分子中取代的基團及其結構的不同，它們對血小板ADP受體的結合特性與能力也不同。一部分表現為受體激動劑，而另一部分表現為受體拮抗劑，主要作用于P2X嘌呤受體。用33P標記的2-MeS-ADP測定，每個血小板表面有600個高親和性結合位點（kd=5nmol/L）［3］。2-MeS-ADP具有剌激ADP受體的作用。其誘導血小板聚集的能力比ADP強5倍，特別是對活化的腺苷酸環化酶的抑制能力要比ADP強200倍。αβ-亞甲基-5-三磷酸腺苷也是P2X受體激動劑，但不引起血小板變形。另一方面，ADP的異構物2，5-二磷酸腺苷（A2P5P）及3，5-二磷酸腺苷（A3P5P）是P2Y1受體的抑制劑，能抑制ADP誘導的血小板變形和聚集，抑制細胞內Ca2+移動，但不影響ADP對腺苷酸環化酶的抑制。其它P2Y1受體抑制劑ATP與其人工合成的類似物Sp-ATPαS以及一種ADP衍生物ARL66096也抑制ADP誘導的血小板聚集，抑制細胞內鈣流，同時有激活腺苷酸環化酶的作用。這些配體已成為血小板ADP受體研究的有用工具。
2、血小板ADP受體缺陷性疾病1992年Cattaneo等［4］首先報道一例先天性血小板功能異常的患者。其主要表現為ADP雖可引起血小板變形，但不能誘導血小板聚集與釋放，不能促進125I標記的纖維蛋白原或vonwillebrand因子結合于血小板表面，不能增高細胞內Ca2+濃度，也不能抑制前列腺素E1引起的cAMP的升高。而患者血小板對高濃度的膠原或凝血酶的反應正常。此外，凝血酶或蝰蛇毒加腎上腺素可引起正常的血塊退縮，但蝰蛇毒加ADP不能使血塊退縮。［3H］2-ADP與甲醛固定的血小板的結合減少。這些特點都表明患者血小板的ADP受體缺陷。以后Nurden等［5］也報道一例先天性出血患者。ADP可引起血小板變形，但不引起聚集；纖維蛋白原結合減少；不抑制腺苷酸環化酶活性。同時，［3H］2-MeS-ADP在血小板膜上的結合位點數減少95%以上。一些新的病例或家系正陸續被發現，提示本病并非罕見?；颊叩母改付酁榻H婚配，表明為常染色體隱性遺傳的特點。
3、抗血小板ADP受體藥物噻恩并吡啶（thienopyridine）類藥物主要包括噻氯匹定及其類似物clopidogrel。這類藥物除對各種誘導劑引起的血小板聚集都有一定的抑制作用外，而對ADP誘導的血小板聚集有完全與特異的抑制效果，能取消ADP誘導的一相聚集，這一點與阿司匹林及其它抗血小板藥物顯著不同。噻氯匹定類藥物能明顯延長出血時間，阻斷血小板纖維蛋白原受體的利用性，降低由前列腺素E1升高的細胞cAMP水平，但不能阻斷Ca2+經血小板膜通道的內流。長期以來，人們對噻氯匹定類藥物的作用機制一直未能了解。近年來人們在大鼠實驗中發現，噻氯匹定類藥物使［33P］2-MeS-ADP與血小板的結合數量減少70%。這種抑制是非競爭性的，進一步增加藥物的劑量也不能取消另外30%受體與配體的結合。這些結果表明，在血小板表面可能存在著兩類ADP受體。一類受體與血小板變形以及Ca2+離子通道有關。另一類受體與G蛋白（主要是Gi蛋白）偶聯，影響細胞內信息傳遞，從而降低了細胞內cAMP水平，促進致密管道系統Ca2+流入胞漿與GPⅡb-Ⅲa復合物纖維蛋白原受體的暴露，并最終導致了血小板聚集。噻氯匹定類藥物主要是通過抑制第二類ADP受體發揮抗血小板作用［6］。噻氯匹定類藥物并不是血小板ADP受體拮抗劑，也不能抑制ADP受體的合成，可能是通過干擾ADP受體的功能發揮了抗血小板作用。
應該指出，噻氯匹定類藥物對血小板兩種ADP受體的藥理作用與上述嘌呤受體拮抗劑的作用并不完全相同。噻氯匹定類藥物與P2Y1受體抑制劑（如A2P5P和A3P5P）都分別對［33P］2-MeS-ADP與血小板ADP受體的結合有部分的抑制作用，只有在這兩類藥物共同作用時才能出現完全的抑制效果［7］。這種差異的機制有待進一步闡明。
4、血小板ADP受體基因研究血小板是一種無核細胞，給基因研究帶來一定的困難。Vial等［8］從人血小板和培養的巨核細胞系（Meg-01，CHRF-288等）提取RNA，用逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）擴增出P2X1的cDN段，并經Southern印跡技術證實。這證明血小板內和巨核細胞內有P2X1的mRNA存在，可以合成P2X1嘌呤受體。最近Sun等［9］從人血小板RNA克隆出完整的P2X1的cDNA。人血小板和某些巨核細胞系P2X1的mRNA全長為1.8?kb。將cDNA編碼區裝入載體后，轉染至無嘌呤受體的人星狀細胞瘤細胞。后者在ADP剌激下,細胞膜鈣通道開放，Ca2+從胞外流入胞內。而P2X1受體特異性拮抗劑suramin與PPADS可以阻斷這一現象。用蛋白印跡技術與抗P2X1多克隆抗體在血小板與轉染的人星狀細胞瘤細胞均檢測到一條相對分子質量為70×103的蛋白。這些結果充分證實，人血小板存在著P2X1嘌呤受體，其主要功能之一是調節血小板膜的鈣通道。另一方面，Leon等［10］按雞P2Y1的cDNA設計引物，用PCR方法從人內皮細胞擴增出一條片段，再以后者為探針，從人胎盤cDNA文庫中找P2Y1受體的cDNA。人的P2Y1受體cDNA有3?055?bp。其開放閱讀框架編碼一條由372個氨基酸殘基組成的多肽。有七個疏水的穿膜區。用RT-PCR擴增技術可以證實在血小板及各種巨核細胞系細胞中有P2Y1的mRNA。將人P2Y1的cDNA轉染至Jurkat細胞，該細胞就可被ADP與2-MeS-ADP激活，而ATP及其衍化物有競爭性抑制作用。這一現象和以前從藥理上猜測的血小板P2T受體完全相同。因此，P2Y1受體就是P2T受體［11］。
5、展望ADP受體結合實驗及噻恩并吡啶藥理研究資料都顯示，在血小板表面可能有兩種ADP受體。分子生物學研究也證實了P2X1與P2Y1兩種嘌呤受體基因在血小板和巨核細胞的轉錄與表達。人們已可確定，血小板兩種ADP受體有著各自的功能與作用機制。P2X1受體激活時促進鈣離子的內流并抑制腺苷酸環化酶活性；P2Y1受體的激活與G蛋白偶聯，通過磷脂酰肌醇的水解引起胞內貯存Ca2+的增加和血小板聚集［12］。這兩種ADP受體都是血小板活化必不可少的。任何一種受體的缺陷都導致血小板不能活化，血小板的正常功能必須有兩種受體的共同參與［13］。血小板ADP受體有獨特的性質，ADP是其剌激劑，ATP是競爭性抑制劑；而在其它細胞上ADP和ATP對嘌呤類受體都表現相同的作用。血小板ADP受體類型、結構與功能的最后確定還有待于對先天性血小板ADP受體缺陷患者的基因研究以及對實驗動物的血小板ADP受體基因敲除（knockout）的研究結果。血小板ADP受體的確定對于止血與血栓的病理生理研究具有重要的意義。最近有人發現，ADP受體參與了肝素引起的血小板減少性紫癜的發病過程［14］。此外，噻氯匹定已是最常用的一種抗血小板藥物，其類似物clopidogrel也進入三期臨床試用階段。一些ADP受體拮抗劑在動物實驗也表現出顯著的抗血栓效果，有望成為新的抗血栓藥物。這將進一步促進抗血小板藥物的發展。