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對缺血的心肌來說，盡早恢復(fù)血氧供應(yīng)是抑制進行性細胞損傷的關(guān)鍵。但研究表明缺血心肌的再灌注可引發(fā)一系列復(fù)雜的病理生理變化，表現(xiàn)為心肌結(jié)構(gòu)損害、功能障礙和心律失常［1］。國內(nèi)外學者對心肌缺血再灌注損傷的機制和防治做了廣泛的研究，雖取得了一定的成效，但結(jié)果遠非滿意［1］。近年來越來越多的學者提出一種心肌內(nèi)源性的保護機制，稱為心肌預(yù)缺血保護(ischemicpreconditioning)，認為是迄今為止最有效的抗缺血再灌注損傷的保護機制［2］。

一、心肌預(yù)缺血現(xiàn)象

心肌預(yù)缺血保護是指預(yù)先使心肌經(jīng)歷數(shù)次短暫缺血(不至造成不可逆的損傷)，可使其對隨后較長時間的缺血和再灌注造成的損傷產(chǎn)生抵抗作用。這一適應(yīng)性的保護反應(yīng)首先由Murry等［3］發(fā)現(xiàn)并報道。實驗犬心肌局部經(jīng)歷數(shù)次短暫重復(fù)的缺血，預(yù)想將造成累積性的ATP消耗。但結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷首次缺血后，心肌ATP含量并沒有隨著后面數(shù)次缺血進一步減少，7條犬中6條沒發(fā)生心肌梗死。這一結(jié)果與當時普遍接受的觀點相矛盾，即重復(fù)缺血可造成心肌梗死。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，阻塞犬冠狀動脈分支5分鐘，接著開放5分鐘，重復(fù)4次，然后經(jīng)歷40分鐘缺血，結(jié)果心肌梗死面積只有對照組(沒有經(jīng)歷4次預(yù)缺血)的25%。在實驗動物上引發(fā)預(yù)缺血保護，理想的預(yù)缺血時間是2～5分鐘，間隔同樣或長一倍的時間，如此重復(fù)2～5次，可達到最佳保護效果，又不會造成心肌梗死和室顫［4］。預(yù)缺血使心肌在幾分鐘之內(nèi)產(chǎn)生保護作用，但持續(xù)時間很短，2～4小時后大部分喪失，這一快速適應(yīng)性保護稱早期預(yù)缺血保護［5］。隨后的研究發(fā)現(xiàn)另外存在一種緩慢產(chǎn)生的保護，稱延遲預(yù)缺血保護，在預(yù)缺血24小時后效果明顯，持續(xù)到72小時以后［4］。隨著研究的深入，預(yù)缺血的含義被擴大了，引發(fā)預(yù)缺血保護的方法包括：離體心臟低氧灌注，快速心臟起搏，熱刺激，內(nèi)毒素和基因轉(zhuǎn)移。預(yù)缺血保護不但在許多動物如大鼠、兔、犬、豬，而且在人類心臟上也被證實。

二、心肌預(yù)缺血保護的機制

近年來學者們對心肌預(yù)缺血保護的機制做了大量研究，認為早期預(yù)缺血通過受體激活細胞內(nèi)信息傳遞鏈，激活蛋白激酶，而后使ATP依賴性鉀通道(KATP)開放產(chǎn)生保護作用［6］。延遲預(yù)缺血保護的機制尚不清楚。但許多作者認為與細胞內(nèi)信息傳遞鏈激活和蛋白合成有關(guān)［7］。

1.早期心肌預(yù)缺血的保護機制有證據(jù)表明缺血時神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激激素如腺苷、去甲腎上腺素、緩激肽、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、乙酰膽堿的釋放與早期預(yù)缺血保護有關(guān)，而蛋白質(zhì)的合成則與此保護無關(guān)［8］。有實驗表明使用腺苷可使心肌產(chǎn)生預(yù)缺血樣保護，而在預(yù)缺血期或后缺血期使用腺苷受體拮抗劑或腺苷脫氫酶則可消除保護作用［9］。腺苷受體與G蛋白結(jié)合，腺苷與受體結(jié)合后，G蛋白從結(jié)合體中傳遞信息給效應(yīng)酶和離子通道［10］。預(yù)缺血也可以增加G蛋白的活性。其他應(yīng)激激素受體如α1腎上腺素能受體、血管緊張素受體、緩激肽受體、內(nèi)皮素受體、乙酰膽堿能受體均與G蛋白結(jié)合并通過其傳遞信息［11］。G蛋白傳遞信息給與它結(jié)合的磷脂酶C(phospholipaseC)使其激活，后者使細胞膜磷酸肌醇水解，產(chǎn)生兩種細胞內(nèi)第二信使，一種是三磷酸肌醇，可引起細胞內(nèi)非線粒體鈣釋放；另一種是二環(huán)甘油(diacylglycerol,DAG)。DAG可使本來處于細胞漿內(nèi)非激活狀態(tài)的蛋白激酶C(proteinKinaseC,PKC)移到細胞的雙層脂膜上，等待后缺血期激活［12］。蛋白激酶C有幾種異構(gòu)體，預(yù)缺血時誘導(dǎo)的是新型的鈣非依賴型酶。該酶在后缺血和再灌注期通過上述腺苷激活鏈被激活，它可激活KATP［13］，另外后缺血期心肌細胞內(nèi)ATP含量降低也可開放KATP。KATP激活后，鉀離子外流，心肌動作電位平臺期縮短，鈣離子內(nèi)流減少，在亞細胞水平維持鈣離子循環(huán)所需的高能磷酸鍵減少，心肌收縮功能減弱，能量需要減少，從而保護了心肌。鉀通道開放后亦可顯著減輕由白細胞釋放氧自由基引起的心肌損傷［14］。

2.延遲預(yù)缺血保護機制目前對延遲預(yù)缺血的保護機制研究處于初期階段，有學者認為這一保護的激發(fā)因子和信息傳導(dǎo)鏈與早期保護相同。延遲預(yù)缺血與蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄、合成和降解在時間上相吻合，且使用蛋白合成抑制劑可消除延遲保護，故蛋白合成被認為與這一保護機制有關(guān)。熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)和抗氧化酶在許多實驗中被證實能產(chǎn)生延遲保護作用。預(yù)缺血后心肌延遲產(chǎn)生的抗氧化酶可清除后缺血和再灌注期產(chǎn)生的氧自由基。

熱休克蛋白是心肌遇熱刺激后產(chǎn)生的一種反應(yīng)性蛋白，正常心肌組織中含量較低，它可防止新合成的多肽鏈誤折和誤聚，使其穿過生物膜，并作為補體作用于新合成的多肽鏈使其有機地折迭和組合。預(yù)缺血2小時后，免疫組化測定顯示HSP70mRNA含量增高，于24小時后回到正常水平，與此同時HSP明顯升高［4］，于72小時后開始下降，其含量與心肌保護作用的程度成正相關(guān)，被認為是哺乳動物中作用最強的心肌保護蛋白。它可使損傷的蛋白質(zhì)多肽鏈解聚，以便重新折迭和組合，恢復(fù)活性。有作者［16］認為熱休克蛋白可維持抗氧化酶的活性，增強其清除氧自由基作用。另外，有實驗證明熱休克蛋白含量與心肌細胞凋亡(apoptosis)數(shù)量成反比，而與細胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB)活性成反比，故提出熱休克蛋白通過抑制NF-kB的活性減少心肌細胞的凋亡［17］。

三、心肌預(yù)缺血保護的臨床價值

預(yù)缺血保護在臨床上也已得到證實和應(yīng)用。在心肌梗塞前有數(shù)次心絞痛發(fā)作(預(yù)缺血)的冠心病人與無心絞痛發(fā)作的病人相比，其梗死面積小，心源性休克及充血性心衰發(fā)生率低。心內(nèi)直視術(shù)中引進預(yù)缺血，心肌保護明顯優(yōu)于單用冷晶體停跳液或氧合血停跳液者［18］。低溫亦可增強預(yù)缺血保護效果。對高危心臟手術(shù)病人引入這一內(nèi)源性的保護機制，可望達到理想效果。

四、研究展望

1.機制方面雖然腺苷-蛋白激酶C-KATP這一預(yù)缺血保護的激活途徑得到大多數(shù)學者認可，但也有作者觀察到預(yù)缺血并不改變后缺血和再灌注對動作電位的影響；KATP作為最終作用因子亦受到有些學者懷疑。在延遲保護方面，信息傳遞鏈與熱休克蛋白和抗氧化酶合成的關(guān)系尚不明確。有實驗提出在延遲保護實驗中，熱休克蛋白和抗氧化酶并不升高。以上方面均需進一步探討。

2.引發(fā)和調(diào)節(jié)預(yù)缺血保護使用腺苷受體激活劑可激發(fā)預(yù)缺血樣保護而不需造成心肌缺血。有關(guān)G蛋白和腺苷受體結(jié)合對預(yù)缺血保護的影響和選擇性增強PKC異構(gòu)體。制劑方面的研究尚少。有實驗用基因轉(zhuǎn)換法使動物體內(nèi)熱休克蛋白水平增高，并成功增強其對缺血再灌注損傷的抵抗性［19］，為臨床心肌保護的基因治療開辟了前景。

總之，進一步研究預(yù)缺血保護機制，可使我們在臨床上運用激發(fā)、調(diào)節(jié)劑或基因轉(zhuǎn)移法引發(fā)這一內(nèi)源性保護機制，使心肌缺血再灌注損傷減輕到最低程度。