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摘要：介紹了中國藥典年版中收載抗生素品種的特點以及新技術、新方法在新版藥典中的應用情況；并對人用藥品注冊技術要求國際協調會ICH最新增加的指導原則做了介紹；指出現在國內抗生素品種研發存在的幾個主要誤區；同時簡要介紹抗生素分析方法的最新動態。

關鍵詞：中國藥典年版；人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)；認識誤區；分析方法新動向抗生素類藥品是臨床中使用最為廣泛的藥品之一，在治療感染性疾病方面發揮著極其重要的作用，其質量的優劣直接關系著該類藥品在臨床上使用的安全和有效。隨著科學技術的不斷發展，現代分析技術和儀器的應用以及抗生素質量分析工作者的不斷努力，近年來我國在抗生素質量分析研究方面取得了許多新的進展，促進了我國現有抗生素的質量提高和新抗生素的研制。本文主要結合中國藥典年版中收載的抗生素品種的特點，以及國外在新藥質量研究中的新動態，提出國內抗生素研發存在的幾個誤區，并對抗生素分析方法的新動態做簡要介紹。

1中國藥典年版中收載的抗生素品種的特點和新技術、新方法的應用［1］

中國藥典各部收載的藥品和生物制品是國家為保證藥品生物制品質量制訂的具有約束力的技術法規。它不僅是強制性的法定標準，而且還將起到指導藥品和生物制品生產，保證藥品生物制品質量，促進對外貿易的重要作用，同時還作為藥品上市后技術監督的法定依據，因此是一部集專業性、技術性、法規性于一體的法典。年7月1日開始實施中國藥典年版，在新版藥典中抗生素品種做了一些必要的增加和調整，對某些檢查項目進行了相應的修訂。

1.1中國藥典年版中抗生素收載品種的主要變化在中國藥典年版中新增加的品種及制劑總共76個，其中喹諾酮類抗生素為16個，說明我國在喹諾酮類抗生素方面的研究比較迅速。喹諾酮類抗生素不同于其他微生物來源的抗生素，由于其源于化學全合成，因此對于在國外已上市，我國臨床上需要、但又無專利約束的喹諾酮類抗生素，國內基本上都已有生產。新版藥典對中國藥典年版［2］中收載的183個抗生素品種及制劑中的132個品種的方法或項目進行了不同程度的修訂。

1.2國內有生產但未收載入中國藥典年版的品種情況一些國內有生產的抗生素品種及制劑，由于其穩定性以及復方制劑組方的合理性需要進一步的驗證，所以暫時未收載入新版藥典中。主要品種有：國外尚未上市的喹諾酮類抗生素的注射液；國內自行研制的、用不同酸制成的注射用阿奇霉素；國內自行研制的各種β內酰胺類抗生素與不同的β內酰胺酶抑制劑組成的復方制劑；以及甲氧芐嘧啶(TMP)與非磺胺類的抗生素(如頭孢氨芐、慶大霉素、四環素等)組成的復方制劑。

1.3在中國藥典年版的具體抗生素品種增修訂過程中涉及到的相關工作(1)立足中國實際的國情，充分考慮城市和農村在用藥方面的不同點，在中國藥典年版的抗生素品種中新增了價格相對比較便宜的麥白霉素。麥白霉素系我國自行研制的以麥迪霉素和柱晶白霉素為主要成分的混合物，我國藥檢工作人員用國外麥迪霉素的標準品標定了我國麥白霉素的效價，使麥白霉素的抗菌活性與麥迪霉素等值，同時在原料的質量標準中對其組分和效價均予以控制，使制劑在使用過程中不僅療效明確，而且質量可控，可以滿足廣大農村群眾的用藥需要。(2)根據我國抗生素產品的具體情況，對現行質量標準進行修訂、完善。如吉他霉素，起源于日本，但是由于我國菌種與日本菌種存在差異，我國生產的吉他霉素的各組分含量與日本吉他霉素有所不同。在中國藥典年版的吉他霉素的質量標準中，為有效地保證產品質量，在吉他霉素原料和制劑的藥典標準中對各組分的含量都進行了控制，另外由于大環內酯類抗生素本身溶解性相對較差，因此在制劑的檢查項目中增加了溶出度的檢查項，而在日本的藥典中對吉他霉素制劑的組分和溶出度均無相應的控制。(3)在中國藥典年版中刪除了乳酸環丙沙星原料。由于長期以來，人們認識上的誤區，認為如果有藥品制劑，一定應有其原料，因而在中國藥典年版中收載了乳酸環丙沙星堿原料。但是，經過資料查閱和實驗證明，鑒于乳酸環丙沙星原料的晶型和化學性質不穩定，國外制備乳酸環丙沙星注射液的原料并非用乳酸環丙沙星，而是用乳酸加環丙沙星堿制成的。乳酸環丙沙星原料并沒有存在的必要，因此在新版的藥典中刪除了該品種。(4)在新藥試行標準轉正的過程中，積極聽取廠家的反饋意見。例如，美洛西林鈉的成鹽工藝以前均采用冷凍干燥或噴霧干燥方法，為無定型產品，純度較低，含量的下限設為870%，現有的生產單位改為溶媒結晶工藝，成品為結晶型產品，含量可以提高到910%以上，但兩種工藝得到的產品的紅外光譜圖不盡相同。為鼓勵先進的生產工藝，根據生產廠家的意見，擬對美洛西林品種項下的檢查項目進行相應的修訂。

1.4中國藥典年版中抗生素品種增修訂項目的特點在中國藥典年版中主要對有關物質檢查項、異常毒性檢查項、細菌內毒素檢查項、含量測定方法等項目進行了相應的修訂。(1)有關物質檢查項對單組分抗生素，除哌拉西林、妥布霉素、硫酸巴龍霉素、硫酸核糖霉素、硫酸西索米星等少數品種外，基本上均制訂了有關物質檢查項。頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、克拉霉素、鹽酸四環素等品種項下的有關物質檢查方法均由原來的薄層色譜法修訂為高效液相色譜法。在阿莫西林、阿莫西林鈉、克拉維酸鉀、頭孢唑林鈉、頭孢克洛、頭孢地尼等品種的有關物質檢查項中，均采用高效液相色譜法的梯度洗脫，且限度與國外水平接近。(2)取消異常毒性檢查項隨著分析技術的不斷發展，許多抗生素中雜質的化學結構和藥理性質已經研究得相當清楚，對于原來采用異常毒性檢查來控制抗生素質量的做法已不適應目前的新情況，另外當采用動物實驗進行異常毒性檢查時，實驗結果極易受實驗環境和動物本身的影響，同時本著保護動物的原則，在中國藥典年版中對注射用抗生素，林可類抗生素、頭孢曲松、鹽酸去甲萬古霉素、硫酸卷曲霉素、放線菌素D、以及除硫酸鏈霉素以外的氨基糖苷類抗生素和口服的利福平均已取消了異常毒性的檢查項。(3)細菌內毒素法的擴大應用在中國藥典年版中，除頭孢替唑鈉、頭孢噻吩鈉、鹽酸去甲萬古霉素、鹽酸四環素、硫酸多黏菌素B等少數幾個品種還采用家兔熱原法外，其它注射用抗生素基本上均采用了細菌內毒素法檢查污染的發熱性物質。但是，由于細菌內毒素檢查法存在一定的局限性，只能檢測革蘭陰性菌污染的發熱性物質，對于革蘭陽性菌、真菌以及其他微生物污染的發熱性物質則不能檢出，并且在細菌內毒素實驗中使用的鱟試劑來源于瀕臨滅絕的保護動物鱟，再加上有些抗生素本身對鱟試劑具有增強或抑制作用，干擾檢測結果的可靠性，因而積極開展目前國外已在進行的“體外熱原檢測法”(InvitroPyrogenTest，IPT)的研究是藥品檢驗、藥品研究、藥品生產部門重要課題。(4)抗生素含量測定方法的修訂在中國藥典年版中，抗生素的含量測定方法主要從兩個方面進行了修訂。一是對原來用微生物效價測定效價的2個半合成的大環內酯類抗生素克拉霉素和羅紅霉素修訂為高效液相色譜法；二是對去甲萬古霉素由原來采用HPLC法進行純度測定和用微生物效價法測定效價的兩種方法進行了統一，統一為高效液相色譜法測定含量。

1.5新技術、新方法、新科研成果在中國藥典年版中抗生素質量標準中的應用主要有以下幾個方面：(1)蒸發光散射器作為檢測器的高效液相色譜法的廣泛應用［3，4］蒸發光散射檢測器(ELSD)由于它的通用性、響應因子一致性和梯度洗脫相容性等特點，越來越多的被應用于沒有紫外吸收的化合物的分析中，在中國藥典年版中，采用HPLCELSD法控制僅有末端紫外吸收的氨基糖苷類抗生素的組分以及含量，具體品種有硫酸依替米星、奈替米星、阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素等。(2)慶大霉素的效價改用濁度法測定抗生素效價的生物測定方法主要有瓊脂擴散法(或管碟法)和濁度法，各國藥典均已收載。管蝶法的特點為結果較為穩定，基本操作和設計適用于各種抗生素，并適用于多批樣品的測定，但由于樣品和標準品必須同質，且受擴散因素的影響，另外試驗時間長(第二天才能得到結果)，手工操作，影響因素多，誤差較大；相比之下，濁度法具有快速、易操作、不受擴散因素的影響，且可用儀器自動測量，試驗的靈敏度和精密度均優于管蝶法。隨著國產儀器質量的提高，中國藥典年版附錄首次收載了濁度法，在抗生素正文中，慶大霉素采用了濁度法測定效價，不僅解決了管碟法測定慶大霉素效價誤差大的問題，而且為解決多組分抗生素效價測定的困難開拓了新的思路。(3)高分子雜質檢查方法的擴大應用β內酰胺類抗生素中的高分子雜質是引發臨床上過敏反應的主要過敏原，系一類高分子聚合物。在中國藥典年版中，已經收載4個頭孢菌素類抗生素的高聚物檢查方法。隨著β內酰胺類抗生素中高聚物檢查方法的不斷改進和完善，專用檢測儀器的研制成功和標準化，中國藥典年版中已經擴大到對11個β內酰胺類抗生素21個品種都對其中的高聚物進行了控制，不僅促進了這些抗生素質量提高而且也保證了它們在臨床上使用的安全性，這是我國藥品檢驗的科研成果轉化為生產力的具體表現，在國際上是一個創新。目前國內藥檢工作者還在對檢測方法作進一步的改進和完善，嘗試采用短柱進行分析，以達到縮短分析時間的效果。另外，國內青霉素主要生產廠家正在研究低敏青霉素的生產工藝，以減少臨床上過敏反應的發生。(4)氯霉素原料中對硝基苯甲醛的檢查在氯霉素的質量研究中，發現氯霉素原料中除能檢查出氯霉素二醇物外，還能同時檢測出對硝基苯甲醛，故在中國藥典年版中增加了氯霉素中對硝基苯甲醛的限度規定，采用高效液相色譜法進行測定，限度不得過05%，此項檢查在國外藥典中尚未見有收載。(5)舒巴坦鈉中特征性雜質控制方法的改進在中國藥典年版中，舒巴坦鈉中舒巴坦青霉胺雜質的檢查法在國外主成分自身對照法的基礎上修訂為校正因子法(F=03)，縮短了分析時間。(6)固體口服制劑溶出度檢查仍繼續采用自身對照法由于自身對照法具有消除樣品中輔料干擾和不需要對照品的優點，中國藥典年版中，頭孢羥氨芐、頭孢呋辛酯、頭孢克洛、大環內酯類抗生素以及氨基糖苷類抗生素的口服固體制劑溶出度檢查項均采用自身對照法測定。

2國外關于新藥質量研究的新動態

人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)系由美國、日本和歐盟三方政府藥品管理部門和制藥企業協會于1990年共同發起，旨在協調各國對注冊藥品所需的質量(Q)、安全(S)和療效(E)三方面所需的技術資料，自1991年到2003年共舉行了6次會議，在藥品質量控制方面則從藥品穩定性、方法學驗證、雜質、質量標準等7個方面共制定了19個指導原則，在2003年第六次ICH會議以后，在質量部分又增加了四個指導原則，分別為Q8藥物研發(PharmaceuticalDevelopment);Q9質量風險管理(QualityRiskAnalysis);Q4B藥品管理部門對藥典的互認(RegulatoryAcceptanceofPharmacopoeiaInterchangeability)和Q5E生產工藝變動對生物技術產品/生物制品的可比性(ComparabilityofBiotechnology/BiologicalProductsSubjecttoChangesintheirManufacturingProcess)。藥物研發是2004年11月由ICH指導委員會公布供ICH三方(美、歐、日)的藥品管理部門協商討論的關于藥品質量的一個新指導原則，其主要系對原料的理化、生物學性質、輔料的功能特性、處方組成、生產工藝、包裝材料、相容性、終產品穩定性等新藥研究過程中獲得的技術數據及灰質量控制要點，均作為過程控制和成品質量標準的基礎，由此提出了“設計空間(DesignSpace)”和“過程分析技術(PAT)的新概念，有利于管理機構的評閱、決策；生產者在設計空間內進行工藝改進和實施過程實時控制、減少終產品檢測的藥品質量管理的新模式。質量風險管理是年3月由ICH指導委員會公布供ICH三方(美、歐、日)的藥品管理部門協商討論的關于藥品質量的又一個新指導原則，質量風險管理是對藥品從藥品研發、上市前申報、批準上市后銷售到停止生產的整個生命周期中，關于藥品質量風險的估計、控制、交流、和評價的系統過程，主要是通過失敗事件對質量影響，風險分析和關鍵控制點(HACCP)的確定、風險分級、統計分析等基于科學和實踐的方法和手段把質量風險管理整合到藥品生產和藥品管理的過程中，以便一個事件發生后藥品管理者與生產者具有共識和一致的意見和決定。藥品管理部門對藥典的互認是為了推進和加速已協調完畢的檢測方法和輔料，特別是與Q6A有關的指導原則在各地區的執行，于2003年11月由ICH指導委員會新成立的Q4B專家工作小組(EWG)，其任務是制定藥品管理部門如何接受已協調好的藥典中有關內容的適宜的程序的指導原則。生產工藝變動對生物技術產品/生物制品的可比性(Q5E)是2004年11月形成的有關生物技術產品的原料或制劑的生產工藝改變前后對生物技術產品/生物制品質量可比性的評價原則，目的是為生產工藝的改變對于藥品的質量有無產生不良影響提供有關的技術證明。

3國內抗生素研發的幾個誤區

隨著我國市場經濟的深入發展和藥物研發能力的不斷提高，每年向國家食品藥品監督管理局申報的抗生素新品種的數量始終保持在較高的水平上，一方面為感染性疾病的治療提供了較多的手段，但另一方面，在經濟效益的驅動下，我國新抗生素研發方面還存在以下幾個誤區：(1)抗生素復方制劑的合理性有待進一步研究a)磺胺增效劑――甲氧芐嘧啶(TMP)與非磺胺類抗生素組方磺胺類藥物主要抑制了細菌的二氫葉酸(DHFA)的合成，而TMP則抑制了二氫葉酸還原酶(DHFR)的活性，進一步阻止了四氫葉酸(THFA)的合成，由于兩者從不同途徑同時阻斷了細菌的葉酸代謝系統，故TMP起到了磺胺增效作用。但我國在抗生素復方制劑的研發過程中，把TMP作為萬能抗菌增效劑，出現了TMP加頭孢氨芐、TMP加四環素、TMP加慶大霉素、甚至TMP加黃連素等不合理的復方制劑。b)β內酰胺類酶抑制劑，如克拉維酸鉀、舒巴坦鈉和三唑巴坦鈉，與各種頭孢菌素的復方制劑不宜隨意組合，應從各種頭孢菌素固有抗菌譜及半衰期與酶抑制劑的半衰期、毒性大小和兩者的最佳配比去考慮組方的合理性。但現在有的研究單位卻在開發各種頭孢菌素與β內酰胺類酶抑制劑的復方制劑如：頭孢呋辛鈉與舒巴坦鈉、頭孢曲松鈉與三唑巴坦鈉或舒巴坦鈉，未從抗菌譜和兩者的半衰期的差別予以全面考慮，這種組方不應提倡。(2)含各種氟喹諾酮類抗生素的大輸液不宜大量開發，應考慮各種“沙星”的穩定性和溶解度喹諾酮類抗生素自20世紀80年代開始在臨床應用以來，由于其抗菌譜廣、抗菌作用強，目前已成為臨床上最常用的抗感染藥物。但該類抗生素對光不穩定，在光照下，易分解，并產生多種光降解產物，抗菌活性下降［5～7］。司帕沙星、環丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星經紫外光照射30、60、90、120min后，發現洛美沙星降解十分迅速，不僅紫外吸收光譜發生變化，而且用HPLC色譜法證實有多種降解物產生。但目前我國有的研究和生產單位卻在研制各種喹諾酮類抗生素的大輸液和小針劑，如：諾氟沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、司帕沙星、依諾沙星等基本上都制成了它們加氯化鈉和/或葡萄糖的注射液，這種現象是不宜提倡的。(3)注射用阿奇霉素的各種鹽不宜隨意開發國外經過反復比較、研究后，確定注射用阿奇霉素為枸櫞酸阿奇霉素的鹽，但在我國，目前除了枸櫞酸阿奇霉素外，還生產了磷酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、葡萄糖酸阿奇霉素、富馬酸阿奇霉素、馬來酸阿奇霉素等注射用阿奇霉素，尚未經過嚴格的長期穩定性研究和對有關物質的考察，僅僅從品種的多樣性和經濟效益的考慮，這種現象實際上是抗生素研發的一個誤區。(4)新研制和引進的品種僅根據中國市場有無，而不依據臨床需要，即行研制或引進如頭孢噻吩，曾命名為“頭孢I號”；頭孢西酮，是國內外藥典均未收載的70年代的品種，但有些研發單位沒有考察臨床的實際需要，為了獲得經濟效益，僅僅根據中國藥品市場上的有無，便予以開發或進口，實屬不妥。(5)抗生素與包裝材料相容性沒有引起足夠的重視《藥品管理法規定》［8］：“藥品包裝必須適合藥品質量的要求，方便貯存、運輸和醫療使用”，“直接接觸藥品的容器和包裝材料必須符合藥用要求”。但目前我國藥品研制和生產企業開發新抗生素的重點一直放在藥品本身的制備和加工，對直接接觸藥品的容器和包裝材料卻未予以足夠重視。國內曾發生抗生素類藥品因包裝材料(玻璃、塑料、橡膠、鋁塑包裝)選用不當而造成藥品滲出、泄漏、潮解，甚至有的包裝材料與藥品發生化學反應而使藥品變質，如頭孢氨芐、注射用頭孢唑林鈉，頭孢曲松鈉等都因包裝材料的問題導致了產品不合格的質量事件。因此，在研發和設計藥品最終產品時，必須進行藥品與直接接觸的包裝材料相容性的詳細研究，以保證內裝藥品的質量。在抗生素與包裝材料相容性研究中，應充分考慮以下幾個方面：a)研究被包裝的抗生素的理化特性，包括對溫度、濕度、氧氣、光照的穩定性、耐受性以及對濕度、溫度的時效反應等，從而為包裝材料的科學選擇提供依據。對于易吸潮或易氧化的藥品，應避免使用塑料瓶包裝。b)充分了解包裝材料的理化特性，包括通透性、密封性和柔軟性同時還要掌握包裝材料的化學組成以及對溫度、濕度、氧氣、光照的穩定性。c)獲取流通環境的溫度、濕度、光照強度、運輸狀況等較詳細的資料，以保護藥品在流通過程中能承受壓縮、振動等的影響。d)把包裝后的抗生素在充分接觸包裝材料的情況下按照加速試驗的條件進行長期穩定性和相容性研究，獲取包裝材料對抗生素質量的影響。

4抗生素分析方法研究的新動向

作為藥品監督檢驗部門不僅要對上市前的藥品進行注冊檢驗，而且還要對上市后的藥品進行監督檢驗，由于經濟利益的驅動，近年來在我國不時有假藥、劣藥的事件發生，如2002年在湖南發現在中成藥中摻加抗生素的梅花K事件；藥品市場上經常出現假冒偽劣的大環內酯類和β內酰胺類抗生素；還有目前全社會十分關注的牛奶、禽獸、水產品中殘留抗生素問題，都向抗生素質量分析工作者提出了新的挑戰。僅憑在正常情況下，按照藥典設定的方法進行檢驗，已經不能適應目前藥品監督的新形勢。為滿足藥品市場監督檢驗的需要，一些非常規的新技術、新方法已逐漸被應用到抗生素質量分析檢驗中，新建的方法主要包括：無損傷檢測技術近紅外(NIR)定性、定量方法的建立；裂解氣相色譜庫用于抗生素定性的探討；簡易、快速、靈敏HPLC方法的研究；專屬、靈敏、化學顯色反應方法的建立；TLC專屬化學顯色反應的綜合應用以及HPLCMS譜庫的建立等。隨著藥品制假、售假者手段的不斷更新，藥品檢驗工作者也必須不斷提高自己的打假技術和檢測水平，不斷把新技術、新方法應用到藥品檢驗工作中，以保證人民用上安全放心藥。