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【關(guān)鍵詞】二膦酸鹽;合成;衍生物

二膦酸鹽類(Bisphosphonates,BPs)藥物是上世紀(jì)70年代開發(fā)出來的一種抗代謝性骨病藥物，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤引發(fā)的高鈣血癥、赫伯特氏病、骨轉(zhuǎn)移性疾病等代謝性骨病[1]。目前臨床上使用的二膦酸鹽藥物依據(jù)其年代先后和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為3代。藥物的發(fā)展帶來了作用強(qiáng)度的相對增強(qiáng)，但并未解決二膦酸鹽在臨床應(yīng)用中的一些缺陷[2]。新型二膦酸鹽類藥物的合成及研究是近年的研究熱點(diǎn)。

1二膦酸鹽類藥物概述

二膦酸鹽類藥物(圖1)的基本結(jié)構(gòu)(圖2)是由2個(gè)膦酸基團(tuán)連接在1個(gè)中心碳原子上形成的“P??C??P”結(jié)構(gòu)，此種結(jié)構(gòu)為Fleisch最初于上世紀(jì)60年代受焦磷酸鹽的啟發(fā)而獲得，為焦磷酸鹽的類似物[3]。

論文百事通與焦磷酸的骨架“P??O??P”不同，BPs的“P??C??P”結(jié)構(gòu)對酶和許多化學(xué)物質(zhì)穩(wěn)定。它能與骨質(zhì)中的羥基膦灰石(HA)呈高親和力，與鈣離子形成螯合物，吸附于骨無機(jī)質(zhì)表面，促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡、抑制骨吸收[4]，還能刺激成骨細(xì)胞的增殖、成熟[5]。

二膦酸鹽類藥物按照分子作用機(jī)理[6]的不同可分為兩類：不含氮二膦酸鹽以及含氮二膦酸鹽。不含氮的二膦酸鹽(如氯曲膦酸鈉)通過在破骨細(xì)胞形成毒性代謝產(chǎn)物或抑制酪氨酸蛋白磷酸酶的活性而發(fā)揮作用。含氮二膦酸鹽(如阿倫膦酸鈉、唑來膦酸)抑制破骨細(xì)胞甲羥戊酸途徑中的焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)，這種酶對破骨細(xì)胞發(fā)揮功能所需的GTP酶信號蛋白的異戊二烯化起著重要作用，GTP酶信號蛋白對于細(xì)胞的形成、活性及凋亡是非常重要的，二膦酸鹽類藥物的這種作用促進(jìn)了破骨細(xì)胞的凋亡和抑制骨吸收。也有研究表明[7]，含氮二膦酸鹽對于破骨細(xì)胞的作用可能實(shí)際是由于未異戊二烯化GTP酶的蓄積作用導(dǎo)致，而非減少了蛋白質(zhì)的異戊二烯化作用。此外，二膦酸鹽類藥物在細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)水平的作用包括以下幾個(gè)方面[6,7]：①誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的程序性死亡;②抑制破骨細(xì)胞的生成和活性;③刺激成骨細(xì)胞的增殖、成熟。其作用從骨的整體平衡來說，使得骨的生成增加而代謝減少，從而使骨密度增加。BPs類藥物在這三個(gè)水平的作用是緊密聯(lián)系的。

2現(xiàn)有二膦酸鹽類藥物的合成

目前主要在臨床上應(yīng)用的二膦酸鹽藥物分子結(jié)構(gòu)中R1為羥基(1?摻腔???1,1?捕?膦酸鹽)，從第一代依替膦酸鈉發(fā)展到第三代唑來膦酸，其分子結(jié)構(gòu)的變化主要體現(xiàn)在側(cè)鏈R2上[8]，包括以下方面：①引入雜原子;②引入氨基;③引入氮雜環(huán);④脂肪鏈長短的變化。雖然結(jié)構(gòu)存在著差別，但這些藥物的合成主要有著兩條基本的路線。

2.1經(jīng)由羧酸出發(fā)的直接合成

1?摻腔???1,1?捕?膦酸鹽的合成首先制得相應(yīng)的羧酸，然后與亞磷酸、PCl3(或PCl5、磷酰氯)反應(yīng)得到膦?；a(chǎn)物，水解而得(Scheme1)。單獨(dú)使用羧酸與亞磷酸反應(yīng)得不到產(chǎn)物，PCl3、PCl5以及POCl3等?；噭┦潜仨毜?。

此種路線雖然簡便，但我們在前期利用此種路線進(jìn)行的一種結(jié)構(gòu)的二膦酸鹽合成反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)進(jìn)行一段時(shí)間后反應(yīng)物固化，難于攪拌，起始反應(yīng)物為兩相不相溶的試劑，因此會(huì)影響反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)物的生成，收率較低。此種方法的缺點(diǎn)還包括對試劑的要求嚴(yán)格，反應(yīng)要求較高的溫度。

Kieczykowski等[9]用甲基磺酸作為溶劑克服了上述缺點(diǎn)，從γ?舶被?丁酸出發(fā)獲得了較高產(chǎn)率的阿倫膦酸鈉。Divvela等[10]報(bào)道了1種新的一步反應(yīng)合成二膦酸及其鈉鹽的方法(Scheme2)，由氰化物在甲基磺酸水溶液的作用下得到相應(yīng)的羧酸，后者在PCl3的作用下得到的磷酸鹽化合物水解產(chǎn)生相應(yīng)的二膦酸(pH<2)或其單鈉鹽(pH=4.2～4.5)。該方法產(chǎn)率較高、條件溫和，甲基磺酸既作為氰基水解的催化劑又作為反應(yīng)溶劑，節(jié)約了成本，制得的利塞膦酸及其單鈉鹽的產(chǎn)率分別為79%和71%。此法同樣適用于其他二膦酸鹽的制備，例如伊班膦酸鈉等。

2.2經(jīng)由酰鹵出發(fā)的間接合成

間接合成法(Scheme3)首先通過酰鹵和亞磷酸三烷基酯發(fā)生Michaehs??Arbuzov反應(yīng)生成?；⑺嵬榛?，隨后再和亞膦酸二烷基酯發(fā)生羰基加成反應(yīng)生成相應(yīng)的二膦酸鹽的烷基酯，后經(jīng)二膦酸鹽烷基酯的脫烷基化得到相應(yīng)的二膦酸鹽類。脫烷基化反應(yīng)可用酸水解，酸水解1?摻腔???1,1?捕?膦酸酯條件較為強(qiáng)烈，用鹽酸溶液回流水解可得到產(chǎn)物。Mallard等[11]用6mol/L的鹽酸在室溫下水解卞苯基取代的1?摻腔???1,1?捕?膦酸酯，水解速率很快，只要45min即可完成。

Scheme3IndirectsynthesisofBPs間接合成法的優(yōu)點(diǎn)在于不僅適合于合成對稱的二膦酸烷基酯，同時(shí)也適合于不對稱二膦酸烷基酯。但此種路線與直接合成法相比增加了反應(yīng)步驟，中間處理繁瑣，且烷基酯在加熱或堿性條件下易發(fā)生重排(Scheme4)，因而有時(shí)得不到產(chǎn)物。

Mallard等[11]最初用酰氯和亞磷酸三烷基酯和亞磷酸二烷基酯的混合物進(jìn)行反應(yīng)(“一鍋法”)，合成了產(chǎn)率較高的1?摻腔???1,1?捕?膦酸酯(Scheme5)，避免了中間產(chǎn)物的分離過程，簡化了操作。

Scheme5One??potsynthesisofbisphosphonatesestersBenech等[12]合成了對稱的1?摻腔???1,1?捕?膦酸酯(Scheme6)，此種方法沒有使用亞磷酸二烷基酯，而在反應(yīng)中引入了質(zhì)子化試劑。在-10～0℃的條件下，酰氯和亞磷酸三烷基酯迅速發(fā)生反應(yīng)生成?；榛⑺狨ィ缓笙蚍磻?yīng)體系中加入約0.5倍量的甲醇，?；榛⑺狨グl(fā)生作用，生成一種二烷基亞磷酸酯，然后與沒有的?；榛⑺狨シ磻?yīng)生成產(chǎn)物。

2.3其他合成方法

Lecouvey等[13]在室溫下用酰氯與2倍量的亞磷酸三甲基硅酯反應(yīng)(Scheme7)，后用甲醇水解得到1?摻腔???1,1?捕?膦酸鹽。只需一步反應(yīng)得到產(chǎn)物，整個(gè)反應(yīng)只需1h左右，操作簡便，反應(yīng)條件溫和。

Scheme7SynthesisofBPsfromacylchloridesandtris(trimethylsilyl)phosphiteinthepresenceofproticreagent謝雨禮等[14]以醛為原料，通過亞膦酸二烷基酯在有機(jī)胺催化下進(jìn)行加成反應(yīng)得到羥基膦酸酯。然后用MnO2做氧化劑在乙醚等惰性溶劑中，于0～50℃下氧化得到酮基亞膦酸酯，后在有機(jī)胺的催化下與亞膦酸二烷基酯反應(yīng)得到1?摻腔???1,1?捕?膦酸鹽的烷基酯。此種路線通過加成、氧化兩步溫和反應(yīng)，操作簡單，產(chǎn)率較高。

Kenna等[15]研究發(fā)現(xiàn)，簡單烷烴或烷基格氏試劑與異丙基取代的4?餐?基亞膦酸酯發(fā)生加成反應(yīng)，生成二膦酸鹽時(shí)重排率很低，反應(yīng)生成1?摻腔???1,1?捕?膦酸鹽的烷基酯，然后水解即得相應(yīng)的酸或鹽。

3二膦酸鹽衍生物的合成研究

二膦酸鹽類藥物分子極性大，在生理pH下電負(fù)性強(qiáng)，給藥后只有一小部分能到達(dá)骨組織，難以吸收利用，且毒副作用較大[2]。藥物學(xué)家們對它們的可修飾位點(diǎn)(側(cè)鏈、膦酸羥基等)進(jìn)行了各種各樣的結(jié)構(gòu)修飾或衍生化，制得了一系列的二膦酸鹽類似物及衍生物，對于設(shè)計(jì)出生物利用度高、組織靶向性強(qiáng)、全身毒性少的新型二膦酸鹽藥物提供了許多不同的思路。

阿倫膦酸鈉和帕米膦酸鈉由于側(cè)鏈氨基的存在，使得它們比較容易進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。Xie等[16]由酰氯與氨基反應(yīng)合成了阿倫膦酸鈉和帕米膦酸鈉的酰胺化衍生物，與原藥相比，衍生物的極性降低，其對破骨細(xì)胞的靶向性作用增強(qiáng)。體外活性研究結(jié)果顯示，該類衍生物對于骨形成具有促進(jìn)作用，同時(shí)抑制了骨吸收。Ezra等[17]為解決二膦酸鹽口服利用率低的問題，將帕米膦酸和阿倫膦酸與脯氨酰?脖獎(jiǎng)?氨酸二肽(Pro??Phe)進(jìn)行酰胺化縮合，制得二膦酸鹽的前藥(Scheme8)。該方法主要利用腸道上特異性轉(zhuǎn)運(yùn)二肽和三肽的系統(tǒng)(pept1)對脯氨酸?脖獎(jiǎng)?氨酸二肽的識別，提高了二膦酸鹽的腸道吸收。大鼠口服給藥實(shí)驗(yàn)顯示其吸收率和生物利用度均較原藥有所提高。Zinnen等[18]采用類似的原理合成了一種口服吸收迅速的維生素B6與阿倫膦酸鈉縮合的衍生物。

Scheme8SynthesisofapeptideprodrugofBisphosphonatesMaelle等[19]報(bào)道了酰氯與脂肪族或芳香族的三甲基硅基磷酸酯反應(yīng)，然后在甲醇的作用下得到的對稱的膦酸羥基部分酯化的二膦酸鹽衍生物(Scheme9)，其活性試驗(yàn)未見報(bào)道，這種衍生物理論上增加了二膦酸鹽的親脂性，利于穿透細(xì)胞。然而Ebetino等[20]將一種含氮雜環(huán)的二膦酸鹽的1個(gè)膦酸基團(tuán)上的羥基甲基化后，活性試驗(yàn)顯示其骨親和力及抑制骨吸收作用完全喪失。

Larry等[21]合成了二膦酸鹽側(cè)鏈被類異戊二烯基取代的衍生物(Scheme10)，并對其理化性質(zhì)及生物活性進(jìn)行了研究。這些含類異戊二烯基的二膦酸鹽分子的極性較臨床使用的二膦酸鹽藥物低，同時(shí)這些帶有可識別法尼基焦磷酸酯合酶(FDPS)基團(tuán)的BPs分子，可以作為蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶的底物，能夠阻止細(xì)胞內(nèi)焦磷酸牛龍牛兒基牛兒酯(GGPP)的合成，降低蛋白質(zhì)的異戊二烯化，抑制異戊二烯通路，提高BPs的作用效果。

Scheme10SynthesisofisoprenoidbisphosphonatesAmal等[22]分別將二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和5?卜?尿嘧啶(5??Fu)與二膦酸鹽偶合，用放射性同位素標(biāo)記后對其進(jìn)行鼠體內(nèi)的生物分布實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示衍生物在骨組織特別是關(guān)節(jié)處有高攝取率，這顯示出了骨轉(zhuǎn)移病灶對藥物的選擇性吸收，且偶合后靶向性增加，減少了全身毒性。WrightJ等[23]將蛋白質(zhì)如BSA與BPs通過二硫鍵共價(jià)結(jié)合，形成BSA??BPs復(fù)合物，有效地提高了BPs與HA間的親合力，使得藥物的靶向性增加，BPs的作用效果增強(qiáng)。Takahisa等[24]將二膦酸鹽偶聯(lián)脂質(zhì)體作為一種骨靶向給藥系統(tǒng)進(jìn)行研究，表明脂質(zhì)體偶聯(lián)BPs組分對羥基磷灰石(HA)有高親和力，脂質(zhì)體阿霉素吸附到HA表明顯著減少了人骨肉瘤MG63細(xì)胞的數(shù)量，這表明脂質(zhì)體偶聯(lián)BPs可以作為一種抗癌藥物的載體定向釋放到骨組織。這種二膦酸鹽偶聯(lián)脂質(zhì)體系統(tǒng)能被應(yīng)用到多種治療骨相關(guān)疾病(如骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤)的藥物。新晨

4結(jié)語

二膦酸鹽作為一類重要的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物已經(jīng)顯示出了良好的效果，其治療骨代謝相關(guān)疾病的效果是穩(wěn)固的，但其生物利用率較低，臨床上為了達(dá)到長久的效果必須經(jīng)常服藥或加大劑量，從而引發(fā)了一些并發(fā)癥：一是易引起胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉;二是抑制骨質(zhì)礦化。要減少二膦酸鹽類藥物的副作用及長期服用的并發(fā)癥，提高二膦酸鹽類藥物生物利用是關(guān)鍵。BPs在骨無機(jī)質(zhì)HA表面親合后，只有與骨細(xì)胞發(fā)生作用，穿透細(xì)胞膜后才能與細(xì)胞內(nèi)的FDPS發(fā)生作用，所以BPs穿透細(xì)胞膜能力的大小，直接影響著藥物的作用效果，因而，親和力強(qiáng)、脂溶性高的BPs是今后研究的方向之一。通過改性二膦酸鹽分子結(jié)構(gòu)，降低其極性，提高其親脂性，是增強(qiáng)其作用效果，減少并發(fā)癥的途徑之一。

過去在對側(cè)鏈R2結(jié)構(gòu)改變時(shí)，通過引入脂肪烷基鏈段來延長側(cè)鏈R2的鏈長，僅考察了鏈長對作用效果的影響，而對引入烷基鏈段的結(jié)構(gòu)如支化程度、飽和程度、芳香環(huán)的存在與否等因素研究較少。此外，如前所述，除單純對BPs的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造外，尋找合適的載體與BPs進(jìn)行偶聯(lián)提高其生物利用率和靶向性也是提高其作用效果的一種研究方向。

隨著研究的深入，二膦酸鹽的作用機(jī)制以及構(gòu)效關(guān)系逐漸明朗，相信不久的將來，親和力高、作用強(qiáng)、毒副作用小的新型二膦酸鹽藥物將會(huì)應(yīng)用于防治骨質(zhì)疏松癥等相關(guān)疾病。

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