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1材料與方法
1.1藥物、動物、主要儀器和試劑
葒葉心通軟膠囊，內(nèi)容物為棕褐色膏狀物，每粒重0.45g（含生藥5g），成人每日服用量為4.05g（相當(dāng)于生藥45g），即成人日用量為0.75g生藥/kg。批號20040525，由貴州益佰制藥股份有限公司提供。Ⅱ級實(shí)驗(yàn)動物SD大鼠160只（雌雄各半），體重73～85g，合格證號：SCXK（黔）2002-0001，由貴陽醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心提供。試驗(yàn)動物進(jìn)入清潔實(shí)驗(yàn)室后雌雄分籠，每籠5只，飼養(yǎng)1周，觀察動物活動、進(jìn)食、大小便均無異常后開始試驗(yàn)。動物室光照充足，通風(fēng)和空調(diào)設(shè)備良好，室溫18～25℃，相對濕度50%～70%，實(shí)驗(yàn)室按常規(guī)定期消毒。
CELL-DYN1700全自動全血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀（美國），ABBOTT-AEROSET2000型全自動生化分析儀（美國），SYSMEXCA7000全自動血凝儀（日本），奧林巴斯顯微鏡（日本），METTLERAE240型電子天平（日本）。
CK檢測試劑盒，BUN檢測試劑盒，CREA檢測試劑盒，TG檢測試劑盒，CHOL檢測試劑盒，TBIL檢測試劑盒，ALP檢測試劑盒，均為上海科華生物工程股份有限公司生產(chǎn)。
1.2動物分組及給藥
取SD大鼠按體重隨機(jī)分為4組，每組40只，雌雄各半。高、中、低給藥組劑量為：50.0、25.0和12.5g/kg（生藥，相當(dāng)于臨床人用量的66.6倍、33.3倍、16.6倍），對照組給予等容積0.5％CMC-Na溶液配制的大豆油（10ml/kg）。各組按劑量每日上午8∶00～9∶00時灌胃給藥1次，給藥量為10ml·kg-1·d-1，連續(xù)給藥26周，每周給藥6d。第13周末各組取雌、雄大鼠各5只處死，進(jìn)行檢查。第26周末各組取雌、雄大鼠各10只處死，進(jìn)行檢查。其余動物停藥后繼續(xù)飼養(yǎng)4周進(jìn)行恢復(fù)性觀察。
1.3觀察指標(biāo)及數(shù)據(jù)處理
給藥期和恢復(fù)期每天均進(jìn)行詳細(xì)觀察，記錄試驗(yàn)動物的外觀體征和行為活動情況、精神狀況、進(jìn)食、大小便及口、鼻、眼異常物和被毛等情況有無異常。每周觀察1次體重和進(jìn)食量，并按體重變化調(diào)整給藥量。給藥13周、26周及停藥4周后處死動物取血，檢測血液學(xué)指標(biāo)RBC、HGB、HCT、RETIC、WBC、PLT等，血液生化學(xué)指標(biāo)AST、ALT、ALP、γ-GT、BUN、CREA、TP、ALB、Glu、TBIL、CHOL、TG、CK、Na+、K+、Cl-濃度等，凝血指標(biāo)PT、APTT、TT等。
試驗(yàn)動物處死后計(jì)算臟器系數(shù)，包括心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、子宮、卵巢、甲狀腺等臟器或組織，同時肉眼觀察各主要臟器的解剖學(xué)改變。取高劑量組和對照組動物的腦、脊髓、腦垂體、胸腺、甲狀腺、食管、唾液腺、胃、小腸、回腸、結(jié)腸、大腸、肝臟、胰腺、腎臟、腎上腺、脾臟、心臟、氣管、肺臟、主動脈、睪丸、附睪、卵巢、子宮、前列腺、膀胱、視神經(jīng)、骨髓、淋巴結(jié)等臟器進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。
上述指標(biāo)均用SPSS13.0軟件進(jìn)行方差分析、非參數(shù)檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
2結(jié)果
2.1對動物一般情況的影響在整個試驗(yàn)期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)動物的行為活動、飲食、呼吸、大小便和被毛色澤等情況有任何異常，未見嘔吐、流涎、流淚、呼吸困難等癥狀，無一動物死亡。
2.2對動物體重、進(jìn)食量的影響各組動物給藥后，生長發(fā)育良好，體重增長，進(jìn)食量正常，與對照組比較差異無顯著性（P＞0.05）。見圖1～圖4。
2.3對大鼠血液學(xué)指標(biāo)的影響血液學(xué)檢查結(jié)果表明，給藥期及停藥期3個劑量組血液生化指標(biāo)檢測結(jié)果與對照組比較差異無顯著性（P>0.05）。
2.4對大鼠血液生化指標(biāo)的影響
曲線血液生化指標(biāo)檢查結(jié)果表明，葒葉心通軟膠囊高劑量組給藥13周雌性大鼠TBIL，給藥26周CREA、TBIL，與對照組比較明顯降低（P<0.05）；雄性大鼠給藥26周Cl-濃度與對照組比較明顯增高（P<0.05）；其余各組各項(xiàng)指標(biāo)均未見異常，恢復(fù)期各項(xiàng)指標(biāo)均正常，與對照組相比較差異無顯著性（P>0.05）。
2.5對大鼠凝血系統(tǒng)的影響
給藥期26周雌性高劑量組凝血指標(biāo)PT有所升高，對照組（9.69±0.74）s，高劑量組（11.06±1.28）s，與對照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），恢復(fù)期對照組（9.92±1.45）s、高劑量組（9.54±0.76）s，與對照組相比較差異無顯著性（P>0.05），其余各項(xiàng)指標(biāo)均未見異常。
2.6對大鼠臟器系數(shù)和病理組織學(xué)的影響
各給藥組臟器系數(shù)與對照組比較差異無顯著性（P>0.05）。各主要臟器表面光滑，無粘連，色澤正常，未見充血、腫脹、出血、壞死，胃腸無擴(kuò)張，腸壁無水腫、出血、潰瘍等異常現(xiàn)象。病理組織學(xué)檢查各劑量組組織結(jié)構(gòu)與對照組比較均無退變、壞死、炎癥反應(yīng)或異常增生變化，停藥4周的各項(xiàng)檢查也未見遲發(fā)性毒性反應(yīng)。
3討論
3.1葒葉心通軟膠囊的成人推薦用量為4.05g/d（即生藥0.75g/kg）。急性毒性試驗(yàn)表明，本品毒性較低（小鼠的最大給生藥量為206.4g/kg，相當(dāng)于臨床日用量的275倍；大鼠的最大給生藥量為103.2g/kg，相當(dāng)于臨床日用量的138倍），根據(jù)中藥新藥長期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，長期毒性的高劑量組應(yīng)不低于推薦臨床人用有效劑量的50倍，中劑量組不低于藥效學(xué)的高劑量組，故長期毒性的高劑量組設(shè)計(jì)為生藥50.0g/kg，相當(dāng)于臨床用量的66.6倍），中劑量為高劑量的1/2倍（相當(dāng)于臨床用量的33.3倍），低劑量為高劑量的1/4倍（相當(dāng)于臨床用量的16.6倍）。
3.2葒葉心通軟膠囊來源于貴州黔東南州的民間驗(yàn)方，用于胸痛、胸悶、氣短、中風(fēng)偏癱（嘴角歪斜）、風(fēng)濕疼痛等疾病的治療。對本方的臨床應(yīng)用、組方及藥材資源進(jìn)行了長期大量的調(diào)查研究，并在此基礎(chǔ)上采用現(xiàn)代提取分離技術(shù)，將其制備成軟膠囊制劑。本實(shí)驗(yàn)以3個劑量連續(xù)給大鼠灌胃26周，進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)。結(jié)果表明本品各劑量組動物生長狀態(tài)良好，體重增長，攝食量正常，血液學(xué)指標(biāo)無異常反應(yīng)，血液生化和凝血指標(biāo)變化均在正常值范圍內(nèi)，體內(nèi)各主要臟器未見藥物引起的病理學(xué)改變，恢復(fù)期各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，未見遲發(fā)性毒性反應(yīng)。綜合實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提示葒葉心通軟膠囊在臨床劑量范圍內(nèi)毒性小，使用安全。