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環糊精(cyclodextrin，CD)由于具有內疏水、外親水的特殊分子結構，能與多種空間尺寸適合的有機小分子形成主客分子弱作用的超分子體(包含物)。藥學研究其α、β和γ等母體發展到衍生物修飾。藥用輔料開發品種主要有羥丙基β-環糊精(HP-β-CD)和磺丁醚β-環糊精(SBET-β-CD)。美國、歐盟、日本等國藥典已將α、β-CD和HP-β-CD收載，《中華人民共和國藥典》2010年版收載β-CD、HP-β-CD為包合劑。現在已有α-CD-前列腺素注射液、β-環糊精吡羅喜康片、伊曲康唑注射液、左炔諾孕酮長效皮下植入劑等20多種CD及其衍生物的藥物制劑分別在日本等10多個國家上市使用。國內中西藥CD包合技術應用廣泛，相關專利有約1000種，但上市品種并不多。目前上市品種有肝復樂膠囊、龍牡壯骨沖劑、金果飲咽喉片、腦立清片、正柴胡飲膠囊等。筆者在本文中綜述CD及其衍生物的藥學研究進展。

1CD及其衍生物在藥學方面的應用

1．1增加藥物的水溶性

伊曲康唑在水中溶解度極低(1．0μg·mL-1)，張明宇等［1］通過HP-β-CD包合伊曲康唑，使其在水中的溶解度提高100000多倍，為開發研究注射液創造了條件。何靜等［2］用HP-β-CD電磁攪拌-噴霧干燥法包合格列齊特，藥物的溶解度和溶解速度得到大幅度提高，包合物溶解度是原料藥的8倍。

1．2提高藥物的穩定性

冰片化學性質不穩定，易揮發，成品存放過程中極易散失，影響療效。遲明艷等［3］考察菊黃上清含片中冰片β-CD包合物的穩定性，在強光照射、高溫、高濕實驗中，β-CD包合物穩定性明顯高于其混合物。室溫放置1a，包合物制得的片劑中冰片損失率＜10%，混合物制得的片劑損失率達60%。

1．3促進藥物吸收、提高藥物的生物利用度

廖昌軍等［4］進行的葛根素β-CD包合物小鼠血漿生物利用度研究表明，原料藥及其β-CD包合物中葛根素的血漿藥物濃度-時間曲線下面積和一次給藥后的最大血藥濃度之間差異有統計學意義，包合物的血漿藥物濃度-時間曲線下面積為原料藥的2．11倍，一次給藥后的最大血藥濃度為原料藥的3倍。表明葛根素經β-CD包合后可改善葛根素在小鼠體內的吸收，從而有效提高葛根素口服的生物利用度。

1．4減輕藥物對機體的刺激及不良反應

馬素英等［5］制備小檗堿β-CD包合物，以提高小檗堿的溶解度并掩蓋其苦味。實驗比較了小檗堿、小檗堿與β-CD物理混合物和小檗堿β-CD包合物的溶解度，苦味掩蓋試驗由健康受試者完成。實驗結果表明，小檗堿及其β-CD包合完全，包合物的溶解度是原料藥物的3．409倍，包合物可以明顯降低藥物的苦味。

1．5作為控釋定位輸送和靶向制劑的載體材料

張華［6］用溶血和刺激性小的HP-β-CD作為磁導靶向抗腫瘤藥物多柔比星載體的骨架材料，研究其與抗腫瘤藥物的相互作用，特別是形成包合物的性質，選擇適宜的骨架材料，實驗實現磁導靶向給藥。多柔比星在體外釋藥表現出較好的緩釋功能。劉錚等［7］以經乳化劑修飾過的四氧化三鐵(Fe3O4)為核，環氧氯丙烷為交聯劑，采用分散聚合法，合成了粒徑為1．28～4．15μm、分散性較好、磁(Fe3O4)含量達68%的磁性交聯β-CD聚合物微球。結果表明，該磁性微球可作為靶向藥物載體。

2制備方法

2．1飽和水溶液法將CD制成飽和水溶液，加入客分子藥物，攪拌混合，將析出的固體包合物過濾，根據客分子的性質，再用適當的溶劑洗凈，干燥，即得穩定的包合物。魏小藏等［8］運用飽和水溶液法制備氟苯尼考-β-CD包合物，該方法簡便，包合率及包合物產率均較高，包合物水溶性較原來提高7倍多。

2．2超聲法將CD飽和水溶液加入客分子藥物溶解，混合后立即用超聲波破碎儀或超聲波清洗機，選擇合適強度，超聲適當時間，代替攪拌，將析出沉淀采用飽和水溶液法處理得包合物。林雯［9］將雷公滕丙酯醇β-CD飽和溶液加熱至50℃，超聲20min，冷藏過夜，抽濾后丙酮洗滌，80℃干燥，較原來穩定，達到一定緩釋作用，制成分子微囊劑型減輕局部刺激。

2．3研磨法或膠體磨法取CD，加入2～5倍量水研勻，加入客分子藥物，置研磨機中充分混合研磨成糊狀，低溫干燥后用適當溶劑洗凈，再干燥，即得包合物。鄧麗明等［10］在抗病毒口服液揮發油HP-β-CD包合物的制備研究中發現，研磨法所得收得率最高，收得率92．29%，包含率51．15%，含油率3．80%，但效率低，不適用實際生產。飽和水溶液法次之，但揮發油包含率、包合物的含油率均較高，最大67%。研磨法在大生產中無法實現，需要根據實際情況改用膠體磨。

2．4冷凍干燥法在加熱干燥時若易分解，變色，可用冷凍干燥法干燥，使包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。張華用冷凍干燥法制備多柔比星/羥丙基-β-CD包合物，通過紅外光譜、X射線衍射法、差熱掃描法、磁共振法表征包合物的形成，并利用量化計算及磁共振數據闡述包合物的結構和多柔比星與羥丙基-β-CD之間的包合方式。紫外光譜和熒光光譜證明羥丙基-β-CD和多柔比星以1∶1的比例絡合，熒光光譜滴定計算絡合常數Ka為2．08×10-4。包合物光穩定性實驗結果顯示單獨多柔比星的降解速度(Km=0．0344h-1，與在HP-β-CD能存在條件下的降解速度(Km=0．0947h-1，相差3倍，說明HP-β-CD能明顯延緩了多柔比星的光解，提高了多柔比星的光穩定性［6］。

3質量研究

3．1差示熱分析(differentialthermalanalysis，DTA)法和差示掃描量熱(differentialscanningcalorimetry，DSC)法DTA是在程序控制溫度下，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術，試樣發生某些物理或化學變化時，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時升高或降低，DTA曲線上便產生放熱峰或吸熱峰，測定客分子藥物、CD、包合物、混合物各自的DTA曲線，由DTA曲線上的吸收峰及溫差的變化可顯示包合物是否形成。DSC法指在程序控制溫度下，測量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法。王娜等［11］分別取利福平、HP-β-CD、二者的物理混合物及包合物進行DSC分析，利福平在37和259℃各有一個峰，分別是水峰和相變峰，HP-β-CD的DSC曲線幾乎看不見吸熱峰，物理混合物保持了利福平的水峰和相變峰，基本上是利福平和HP-β-CD的疊加，而在包合物的圖譜上，水峰、相變峰，各峰的位置(溫度)和形狀(熱效應)都發生了變化，說明包合物已形成。它比DTA反應靈敏、重復性好、分辨率高而較準確。

3．2紅外光譜法主要用于含羰基藥物的包合物檢測，如吸收峰降低、位移消失，說明藥物與β-CD產生了包合作用。陳寶福等［12］對吲哚美辛、β-CD、吲哚美辛與β-CD(1∶1)物理混合物及包合物4種物質進行紅外光譜測試。結果發現包合物與其他3種物質在圖譜上有明顯的差異，說明包合物已形成了一個新的物相。

3．3X線衍射法各晶體物質在相同的角度處具有不同的晶面間矩，從而顯示不同的衍射峰。葛月賓等［13］分別對大豆苷元物理混合物及HP-β-CD進行測試，大豆苷元物理混合物衍射峰為大豆苷元和HP-β-CD無定型衍射峰疊加，而包合物則與HP-β-CD衍射峰及其相似，證明大豆苷元被包合。

3．4磁共振法從磁共振譜上氫原子、碳原子的化學位移大小，推斷包合物的形成。可根據藥物的化學結構有選擇性地采用。一般對含有芳香環的藥物可采用1H-NMR技術，而對不含有芳香環的藥物可采用磁共振法。雷敬衛等［14］在小檗堿β-CD包合物分析中用磁共振氫譜對包合物進行確認。結果小檗堿分子兩端質子的化學位移都發生了比較大的變化，提示小檗堿的兩端分別可以被β-CD包合。

3．5紫外分光光度法從紫外可見，吸收曲線與吸收峰的位置和高度來判斷，一般吸收峰在包合物中消失。任麗莉等［15］制備注射用多烯紫杉醇-β-CD包合物中，多烯紫杉醇與β-CD的投料摩爾比為1∶12，在25℃條件下以700r·min-1，包合2h。紫外分光光度法鑒定，吸收峰在包合物中消失，證實形成多烯紫杉醇β-CD包合物。3．6薄層色譜法選擇合適的溶劑系統，進行藥物、藥物CD包合物和CD的薄層層析，觀察色譜展開后的斑點位置，在同樣的條件下，包合物無展開斑點。汪付田等［16］采用冷凍干燥法制備薏苡仁油-羥丙基-β-CD包合物。結果經薄層色譜法對包合物鑒定，表明薏苡仁油HP-β-CD已形成包合物。

3．7顯微鏡法和電鏡法由于晶格排列發生變化，故在顯微鏡下含藥的包合物與不含藥的包合物形狀不同，可通過分析包合物晶格變化及相態變化作出判斷。朱惠等［17］采用超聲波法制備雷公藤內酯醇β-CD包合物，用顯微鏡成像法檢測。雷公藤內酯醇β-CD包合物呈白色粉末狀，顯微鏡下為均勻細小粉末顆粒，表明已形成包合物。還有熒光光度法和圖二色譜法。

4包合前后成分比較研究

4．1TLC薄層層析及TLCS紫外檢測法姜寧華等［18］試驗五味子揮發油，回收五味子揮發油均有紫外吸收，包合后五味子揮發油前后最大吸收波長一致，β-CD無紫外吸收，包合物形成和揮發油前后無變化;薄層層析展開有4個斑點，從包合物中回收的揮發油、揮發油斑點一致，包合物無斑點，β-CD空白無斑點，包合物形成和揮發油前后無變化。

4．2氣相色譜(gaschromatography，GC)法和氣相色譜-質譜(gaschromatographymassspectrometry，GC-MS)法夏春秀等［19］做丁香油β-CD包合前后化學成分的分析，方法采用GC-MS法對化學成分進行分離鑒定，結果經GC-MS分析，包合前后丁香油主要成分基本一致，但各組成比例發生變化。

5體外溶出度實驗

張雯雯等［20］用攪拌法制備阿克他利羥丙基β-CD包合物，再分別以淀粉、微晶纖維素、乳糖、硫酸鈣為填充劑制備包合物膠囊，轉籃法對溶出性考察與原料藥及物理混合物比較，包合物Td值更低(P＜0．01)，15min內溶出均＞75%，釋藥速度提高。張瑛［21］比較布洛芬和CD物理混合物和布洛芬CD包合物3種不同形式，得出包合物相對于其他兩種形式體外釋放效果好的結論。

6展望

CD及其衍生物作為一類功能性極強的藥用輔料，與傳統的輔料有著本質的區別，在其應用方面有其獨特的技術方法，技術含量高，實用性強，因而具有重大理論研究價值及實際應用價值。其優良的包合性能、對藥物的穩定化作用和增溶效應、改善藥物的吸收利用以及適宜于多種豐富劑型的藥劑學特征等，這些傳統輔料不具備的特點使CD類藥用輔料受到藥學界廣泛的關注并且引起極大的研究熱情。其中羥丙基β-CD具有良好的水溶性和增溶效果，得到廣泛應用，在注射劑增溶方面尤為明顯。研究顯示，該輔料有一定的腎毒性和溶血性，也有致癌性，可能存在未知的更嚴重的不良反應。美國食品藥品管理局到目前為止僅批準了伊曲康唑注射液以及左炔諾孕酮長效皮下植入劑使用該輔料。避免相關不良反應的措施:首先是控制制劑中羥丙基-β-CD的用量和濃度。用量過大，可能造成腎毒性等不良反應，以該輔料作為增溶劑的藥品不適合做成大容量注射液，可以考慮制成水針。其次是控制輔料來源問題。使用注射級輔料，國內已有注射級羥丙基-β-CD進入臨床研究，但尚未批準生產。第三是控制處方稀釋。藥物加水稀釋是否會出現析出問題尚不確定。雖文獻研究表明，羥丙基-β-CD本身在水中易溶，且形成的可溶復合物為AL型，即藥物濃度與CD濃度成正比增加，但涉及到具體的品種時，結果可能有所不同。

應該充分認識到當前的研究現狀，以保證臨床使用的安全性和有效性為基礎，充分利用其特殊的包合特性，積極開發和利用這一多功能新型輔料，開發出療效更好的給藥制劑。研發新型輔料是推動制劑發展的有效途徑之一，它不但可以促進新制劑的產生，還可以帶動老產品質量及技術的提高，從而取得顯著的社會效益和經濟效益。相信在藥學工作者不斷努力工作下，相關技術瓶頸會被攻克，CD及其衍生物在藥學領域將擁有更為廣闊的研究與應用前景。