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大麻是一種古老的栽培植物。幾個世紀以來它一直作為治療多種疾病的草藥使用。現在，人們已經逐漸認識到了它在醫學應用中的前景和重要性，并開始了對大麻素類物質作用機制和藥用價值的研究。大量的動物實驗證明,大麻素類物質具有止痛、鎮靜、抗痙攣、抗嘔吐、抗青光眼、抗驚厥以及抗心肌缺血再灌注損傷等多種藥理作用[1]。本文基于現有的研究報道,就內源性大麻素系統及其神經保護作用進行綜述,以便更清楚地認識大麻素在神經保護方面的藥理學作用和臨床意義。

1大麻素簡介

大麻的活性化合物被稱為大麻素(cannabinoids)。大麻含有多種活性成分,其中以△9-四氫大麻酚(△9-tetrahydrocannabinol,△9-THC)為主。THC對人體的作用主要包括欣快、困倦、短時記憶受損、短暫的定向功能障礙等。更高劑量的THC將導致幻覺和譫妄，而欣快感將被焦慮所代替。THC對其它系統也有廣泛的影響，如呼吸道功能損害、心動過速以及血壓變化等[2][3]。目前，用于臨床的大麻素類藥物的治療作用十分廣泛，包括治療神經系統疾病、心血管疾病、青光眼、酒精中毒；止吐；刺激食欲；抗哮喘；抗菌等[3][4]。

2內源性大麻素系統

2.1內源性大麻素[5]

首先被分離并鑒定的內源性大麻素是Anandamide和2-AG。1992年以色列的Raphael研究室首次從豬腦中提取出一種內源性大麻素樣物質:N-花生四烯酸氨基乙醇(anandamine),隨后又從大鼠腦中分離出了2-花生四烯酸甘油(2-AG),二者具有與THC極為相似的三維結構。

2.2大麻素受體

大麻素受體及其分類

從九十年代初以來，THC就被公認為是通過模仿內源性大麻素而起作用的，而內源性大麻素則是通過結合并激活特殊細胞表面的大麻素受體發揮作用[6]。

迄今為止，兩種大麻素受體-CB1(Cannabinoidreceptor1)和CB2(Cannabinoidreceptor2)都已經分別于1990年[7]和1993年[8]在哺乳動物組織中被成功克隆。研究發現這兩種受體有44%的氨基酸序列同源，跨膜區氨基酸序列有68%的同源性。氨基酸序列分析顯示,它們的結構中都包括7次親酯跨膜α螺旋結構[9][10]。

CB1、CB2受體主要為Gi/o型G蛋白偶聯受體，它可以激活多重細胞內信號轉導通路,包括通過抑制腺苷酸環化酶、抑制鈣通道、激活鉀通道、激活MAP激酶通道來抑制cAMP的生成、調節磷酯酰肌醇3激酶和神經酰胺代謝[10]。

CB1受體主要位于腦、脊髓與外周神經系統中，又稱中樞型大麻素受體。腦內CB1受體主要分布于基底神經節(黑質、蒼白球、外側紋狀體)、海馬CA錐體細胞層,小腦和大腦皮質。它的激活可以降低神經遞質的釋放，如多巴胺和GABA，來參與記憶、認知、運動控制的調節[10]。

CB2受體主要分布在外周，如脾臟邊緣區、免疫細胞、扁桃體、胸腺等，又稱外周型大麻素受體[10]。有研究表明，CB2受體在大鼠的毛表皮和毛囊組織也有分布,可能參與了皮膚的某些生理病理過程[11]。它由360個氨基酸組成,盡管比CB1短得多,但仍然是典型的G蛋白偶聯受體。它的作用主要包括調節中樞神經系統內外的細胞因子釋放和免疫細胞遷移[12]。研究發現，CB2大麻素受體還對熱刺激的傷害感受具有保護作用[13]。

由此可見，CB1受體和CB2受體共同的作用都是調節化學遞質的釋放，只是CB1受體主要來源于神經細胞，CB2受體主要來源于免疫細胞[12]。

除了CB1和CB2受體以外，研究者們還觀察到一些其它類型的大麻素受體，但它們至今還沒有被克隆，其活性作用也不是很清楚[14]。

2.3大麻素受體激動劑[10]

大麻素受體激動劑可以分為以下四類：

①經典大麻素受體激動劑，如△9-THC、△8-THC、HU-210等。

②非經典大麻素受體激動劑，如CP47497、CP55940等。其中，CP55490已經成為主要的激動劑之一，CB1受體就是通過[3H]CP55490發現的。現在，[3H]CP55490仍舊是最常使用的放射示蹤大麻素配體。

③氨基烷基吲哚類大麻素受體激動劑。R-(+)-WIN55212是這一類別中研究最透徹的一個，它對兩種CB受體都有高親和性。老鼠大腦內的大麻素受體就是通過[3H]R-(+)-WIN55212測定法來鑒定的。

④十二烷類大麻素受體激動劑，如anandamide。

2.4大麻素受體拮抗劑[10]

大麻素受體拮抗劑主要分為兩類：

①二芳基吡唑類大麻素受體拮抗劑。這類化合物的代表物是高效CB1受體選擇性配體SR141716A和CB2受體選擇性配體SR144528，它們分別能夠阻止或逆轉由CB1和CB2受體所介導的作用。SR141716A的類似物AM251和AM281也被應用于抑制CB1受體的介導作用。

②其他結構的CB受體拮抗劑，如LY320153、AM630等。和SR141716A相比,LY320153對CB1受體具有更高的選擇性,但親和力較弱。AM630是CB2受體選擇性拮抗劑。

2.5內源性大麻素的合成酶系統［5］

anandamide和2-AG是通過不同的通路合成的。anandamide是由一種磷脂前體-NAPE的裂解物構成的。這種前體是由N-酰基轉移酶（NAT）合成的，它催化了花生四烯酸從磷酸卵磷脂向腦磷脂首基的轉移。Anandamide從NAPE中分離出來的反應是由一種特殊的磷脂酶D（PLD）催化的。由于2-AG屬于甘油一酯，它的合成和釋放與anandamide不同。它的合成是通過受體依賴的磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C的激活，并與三酰基甘油的代謝密切相關的。與PLC和甘油二酯（DG）脂肪酶相偶聯的促代謝受體的激活能夠增加2-AG的合成。

2.6內源性大麻素的降解酶系統[5]

內源性大麻素的降解是由兩個特殊的酶系統所完成的：脂肪酰胺水解酶（FAAH）和單酰基甘油酯酶（MAGL）。FAAH是一種屬于絲氨酸水解酶家族的膜酶，廣泛分布于機體的各個部位，在大腦和肝臟中的濃度較高。FAAH能夠降解多種脂肪酰胺，如anandamide和睡眠因子油酰胺。盡管FAAH能夠使2-AG失活，但是起主要作用的是MAGL。MAGL也是一種絲氨酸水解酶，它分布于特定腦神經元的神經末梢中。

3大麻素對神經系統保護作用的機制

在神經系統中，大麻素系統能夠決定神經元的存活與死亡。體內和體外實驗都已經證實，當神經元受到損傷，如興奮性中毒、外傷性腦損傷、腦缺血時，大麻素能夠起到保護作用[6][15][16]。

研究表明，這些神經保護作用可能依賴于不同的機制，包括：

①減少細胞鈣內流，抑制谷氨酸能神經遞質[17]。研究報導大麻素受體的激活降低了神

經母細胞瘤-神經膠質瘤細胞系電壓門控通道鈣離子電流的幅度。這種N型鈣離子通道的抑制能夠降低包括谷氨酸在內的神經遞質的釋放[18]。還有研究報導人工合成或天然的CB1受體激動劑都能夠阻斷突觸前谷氨酸的釋放。這種作用能夠被CB1受體拮抗劑所阻斷[19]。此外，WIN55212-2和CP55940可以通過啟動時間和劑量依賴的腺苷酸環化酶抑制，降低細胞內鈣離子濃度，從而減少海馬細胞的死亡[20]。

②抗氧化，抑制自由基形成。植物來源的大麻素和一些人工合成的類似化合物都是含酚的化學物質，因此，這種特有的化學結構使它具有固有的不依賴于大麻素受體的抗氧化作用。第一個表現出抗氧化活性的大麻素是HU21143[21]，它具有與維生素E和維生素C相似的氧化電位[16]。

③誘導低溫狀態的產生，如HU210[22],WIN55212-2[23]等。研究顯示，△9-THC是通過CB1受體，誘導低體溫而產生作用的，當使用SR141716抑制CB1受體、升高體溫時，則△9-THC的作用被抑制；而cannabidiol則是通過非CB1受體、非低體溫依賴機制產生保護作用。但并不是所有的大麻素受體激動劑都能誘導產生低體溫[24][25]。

④抗炎作用。大麻素能夠抑制TNFα的釋放[23][26]。研究表明，原代培養的鼠皮層小神經膠質細胞暴露于LPS時，能夠顯著地激活TNF-αmRNA的表達與釋放。而內源性大麻素anandamide和2-AG,以及人工合成的大麻素類激動劑R（+）WIN55212-2，CP55940和HU210能夠通過濃度依賴性途徑抑制LPS誘導的TNF-α釋放[16]。anandamide還能夠抑制星形膠質細胞中內毒素誘導的NO和TNF-α的釋放[27]。

⑤神經細胞發育的調節[6][28]。

大麻素能夠調節不同類型神經細胞的死亡與存活。靶細胞自身性質及其所處增殖／分化階段的不同將導致不同的結果。大麻素能夠對初級神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞產生保護作用而抑制其凋亡，但卻能夠攻擊轉化膠質細胞而使之易于凋亡。此外，內源性大麻素系統對于神經發生和神經元分化也具有潛在作用。最近的研究表明，內源性大麻素能夠刺激成熟大腦神經前體細胞增殖并抑制海馬神經發生。大麻素能夠抑制皮質神經元分化并促進神經膠質細胞的分化。從另一方面來看，大麻素也能夠調節軸突生長和突觸發生。這些實驗結果表明內源性大麻素組成了一個負責神經前體細胞增殖和分化的脂質信號家族，它通過作用于CB1受體產生有益的增殖信號。

⑥細胞外信號調節激酶的激活[17][29][30]。

研究顯示，大麻素受體激動劑WIN55212-2通過作用于Gi/o蛋白激活細胞外信號調節激酶（ERK）。在這一過程中，包括PI3-激酶、Src和蛋白質磷酸酶在內的許多通路都對ERK的激活起到了促進的作用。ERK能夠調節轉錄、翻譯、突觸囊泡融合和細胞骨架動力學。研究發現，紋狀體和海馬區CB1受體的興奮將激活ERK并導致其下游轉錄因子的磷酸化。這些信號通路的激活能夠對細胞產生保護作用，如由CB1受體介導的急性ERK和PI3K／PKB的激活能夠保護神經膠質細胞，抑制神經酰胺誘導產生的細胞凋亡。但是從另一方面來看，由于CB1受體的激活能夠誘導神經酰胺持續增加和ERK的持續激活，因此它同樣能夠促進細胞凋亡，尤其是轉化細胞的凋亡。研究證實，當ERK通路持續被激活時，將產生生長抑制和毒性作用。例如，對于神經膠質細胞而言，CE1受體誘導的ERK激活的強度和動力學的不同將對細胞產生完全相反的結果。ERK的短期激活將保護神經膠質細胞不發生凋亡；持續的ERK激活將促進凋亡和生長抑制。

⑦微血管系統的控制[6][31]。

研究表明，2-AG是一個有效的血管緊張度調節劑，它能夠對由內皮素（ET-1）所誘導的加重腦損傷的血管收縮產生抑制作用。

⑧抑制誘生型一氧化碳合酶的表達[26][32]。

研究表明，氧糖剝奪（OGD）能夠增加iNOS的表達。許多不同的機制參與了iNOS的誘導，如TNF-α及谷氨酸的釋放。iNOS的激活引起了大量NO的產生，是導致缺氧性腦損傷的主要因素。WIN能夠通過增加IL-1ra釋放或抑制NF-κB的轉錄活動抑制膠質細胞中OGD誘導的iNOS的產生。

4大麻素對神經系統的雙重作用[14]

動物實驗發現，長期給與大麻素藥物將導致持久的認知功能缺陷。長期給予大麻素的老鼠，其海馬的形態學發生了改變，包括神經元死亡、突觸密度減少和錐體細胞樹突長度的減少。這表明，長期給予大麻素將產生神經毒性作用。此外，THC對于培養海馬神經元、神經膠質瘤細胞、皮質神經元細胞都具有毒性作用，并能抑制活體內神經膠質瘤細胞的生長。

為此，研究者提出了一些能夠解釋大麻素神經毒性作用的機制：①caspases的激活；②神經酰胺的蓄積；③不同MAPK路徑的激活。有研究表明，THC誘導的原代老鼠皮層神經元凋亡依賴于JNK級聯反應[6]。

綜上所述，大麻素能夠導致神經元生存或死亡這兩種相反的結果。我們可以想象是不同的試驗因素導致了這種雙重作用。為此，研究者們提出了以下幾種假設[6][33]：①活體內給予低劑量的大麻素將產生神經毒性作用，而高劑量則產生保護作用；②低濃度的大麻素將產生神經毒性作用，而高濃度將保護神經元免受損傷；③長期給予大麻素將誘導神經元死亡，而急性給予則產生腦保護作用。

5結語

就像免疫系統會在某種特定的情況下對機體造成重度炎癥等損害一樣，雖然內源性大麻素系統也會對機體產生一定的損傷，但它仍然是哺乳動物自身保護系統中的重要成員。在過去的幾年里，大量的研究證明神經損傷時所釋放的內源性大麻素具有保護應答作用，如果這種大麻素受體激活所產生的神經保護作用能夠轉換到臨床應用中，并能盡量避免其不利的神經毒性作用，那么這將為神經保護因子臨床應用的發展樹立一個有意義的新目標。新晨