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【摘要】心血管疾病在我國乃至世界發病率及死亡率高居不下，而以往致命的硫化氫(H2S)氣體通過研究發現，機體中內源性的H2S具有舒張血管、減輕炎癥、減少泡沫細胞生成等多種功能，能有效抑制心血管疾病的發生與發展，在臨床上對于高血壓、動脈粥樣硬化、術后炎癥、急性心肌缺血后應用等疾病治療有重要意義。

【關鍵詞】硫化氫;心血管疾病;醫學應用

硫化氫(H2S)為具有臭雞蛋氣味的無色氣體，是一種具有較強毒性的氣體，當人體吸入濃度達70～140mg/m3、1～2h會出現輕度中毒癥狀，主要表現在對眼、呼吸道黏膜等較強的刺激和腐蝕作用;而當吸入濃度為980～1400mg/m3H2S時會導致人立即死亡，這主要是由于高濃度的H2S可抑制細胞色素氧化酶活性，阻斷呼吸鏈使細胞內窒息缺氧，進而造成以中樞神經為主的多器官損傷。H2S分子在心血管、神經、消化和免疫等多個系統中均發揮重要的生理調節作用。尤其是在心血管系統方面，H2S在舒張血管、抑制血管重構和保護心肌等方面具有重要的生理作用，并且與多種心血管疾病相關。現就其與高血壓、動脈粥樣硬化等問題作一綜述。

1H2S在心血管中的生成與代謝

哺乳動物體內所含有的內源性H2S，可分為酶和非酶兩種途徑產生:(1)研究發現哺乳動物體內有5種酶參與調控內源性H2S的生成，分別是胱硫醚β-合成酶(cystathionineβ-synthase，CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)、3-巰基丙酮酸硫基轉移酶(3-mercaptopyruvatesulfurtransferase，3-MST)、胱氨酸轉胺酶(cysteineaminotransferase，CAT)和D-氨基酸氧化酶(D-aminoacidoxidase，DAO)［1］。文獻表明，在動物機體內細胞胞漿中，由CBS和CSE催化下產生H2S，其中CBS則主要分布于中樞神經系統中，如腦、神經元等，在腎、肝等組織器官中也有分布，而CSE主要在心血管、肝、腎等組織中存在，其二者以及CAT都是以含硫氨基酸(如L-半胱氨酸等)作為底物并通過轉硫作用生成H2S［2，3］。在細胞線粒體中，3-MST可通過催化β-巰基丙酮酸從而產生H2S;由于CAT以及3-MST在腦組織及血管中調控內源性H2S的生成，而H2O2可通過催化CAT抑制3-MST、從而調節內源性H2S的生成，可見CAT對3-MST具有相互抑制調控關系。DAO以D-半胱氨酸為底物代謝生成3-巰基丙酮酸，為3-MST代謝奠定底物基礎。(2)機體內非酶途徑中的H2S主要由單質硫及含硫化合物(如NaHS)產生，通過該途徑產生的H2S占總來源極少部分。

2H2S與高血壓

高血壓是一種以動脈血壓升高為特征的臨床綜合征，分為原發性和繼發性。常伴有心、腦、腎、視網膜等多種靶器官損害，其主要病理生理學改變包括血管舒縮功能異常和血管重構等，其中血管重構是高血壓發生、發展的重要基礎。下列就高血壓時H2S通過的幾種機制對心血管的調控作用進行闡述。

2．1對心血管平滑肌的舒張作用

實驗發現，內源性H2S具有抑制血管重構的功能，而內源性H2S水平下降可能是高血壓形成及主動脈結構重建的重要原因之一，而人體內源性H2S可通過兩種途徑實現對心血管平滑肌的舒張［4］。

2．1．1機制一:通過激活或抑制血管平滑肌的某些離子通道進而舒張平滑肌:①H2S對KATP通道的調控:早在1997年，Hosoki［5］就發現，H2S可通過開放KATP通道從而促使舒張血管。H2S通過抑制內皮素-1(endothelin1，ET-1)的作用誘導FOXO1和FOXO3a磷酸化，從而促進它們核轉位并結合到靶基因啟動子，間接地促進KATP通道亞基SUR2B和Kir6．1的表達，進而激活KATP通道達到促進血管平滑肌舒張的作用;Polhemus等［6］的研究進一步表明，由于某些非特異性KATP通道阻斷劑(如格列本脲)以及線粒體膜KATP通道阻斷劑(如5-HD)都可部分取消心臟負性肌力作用，心臟負性肌力作用即使心肌收縮力減弱，部分取消從而導致對心血管負荷增加，因此也說明了KATP通道可通過對血管負荷降低而達到降壓目的。②H2S對L型Ca2+通道的調控:尚有大鼠實驗表現出H2S可減少大鼠心肌細胞中L型Ca2+通道的游離巰基基團進而抑制L型Ca2+通道的電流，從而引起大鼠心臟負性肌力效應［1］;由于在大鼠模型實驗中，H2S供體—NaHS在大鼠中有著縮短動作電位去極化時程，且可以在抑制L型Ca2+通道同時不對動作電位的幅度高低產生影響［5］，可見，H2S可通過對于KATP通道以及L-Ca2+通道的調控作用進而降低血壓。

2．1．2機制二:①通過降低細胞內pH值進行:Lee等［7］通過大鼠模型實驗證明，在不同的溫度及NaHS濃度范圍下(如20℃下333μmol/L的H2S、37℃下185μmol/L的H2S等)，NaHS供給H2S，并借H2S弱酸性以及弱電解質的某些化學性質，通過刺激Cl－/HCO3－通道使大鼠A7r5細胞中pH值減少，使細胞內H+濃度增加，從而促進KATP通道的激活。由于上述機制中已知KATP通道的開放有利于舒張血管平滑肌，使血管緊張度降低，達到緩解高血壓的目的。②調節心肌膠原纖維平衡:從心肌的物質結構組成來看，心肌的細胞外基質的主要成分是膠原，其中85%是Ⅰ型膠原，11%是Ⅲ型膠原，其余則為Ⅳ、Ⅴ型等膠原，心肌細胞外基質的反應性纖維化會使心肌舒張功能不全。王潔文等［8］表示，原發性高血壓(EH)患者體內同型半胱氨酸(Hcy)水平普遍升高，而Hcy的升高可以導致心肌膠原調節平衡失衡(Ⅰ型膠原合成增加而降解強度處于正常狀態)，進而造成患者心肌細胞外基質的纖維化。而郝萬鵬等［9］已然表明，Hcy升高的重要原因是因胱硫醚β-合成酶(CBS)的缺少導致，而作為內源性H2S的重要合成途徑，高Hcy可影響H2S的生成，Hcy與H2S存在內源性相互調節作用，因此提示內源性H2S水平可作為原發性高血壓的信號分子，并有減少羥脯胺酸以及Ⅰ型膠原含量的作用［10］。(3)對炎性因子的調控作用:高血壓患者由于內皮炎性反應誘導血漿中炎性因子IL-6增多，IL-6則通過損傷血管內皮細胞，增加血黏滯水平而形成外周阻力，增加了血管收縮的阻力;徐言俊等［11］研究發現，EH患者血漿中IL-6與H2S呈顯著負相關;據Liu等［12］研究H2S通過調控PI3K/Akt、p38MAPK/NF-κB信號通路進而降低IL-6水平達到舒張血管降血壓的效果;并且Jeong等［13］研究發現，在白細胞介素(IL)-1β刺激大鼠平滑肌細胞中，H2S可通過增強NF-κB的活性和iNOS的表達從而能增加IL-1β誘導的NO生成，而作為明星分子的NO則具有著顯著的心血管調節功能。

3H2S與心血管疾病術后炎性反應

在小鼠和豬的心肌缺血再灌注模型中發現，大量炎性細胞因子的釋放可導致對心臟有著不同程度的損傷，其中釋放的炎性細胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α及具有氧化活性物質等，硫化氫可通過多種途徑達到抑制炎癥的作用。李鯤鵬等［14］在大鼠模型中發現，H2S可通過提高機體內源性抗氧化活性酶的活性進而減少氧自由基的產生，減輕炎癥;心外科術后缺血再灌注損傷時，H2S后處理可通過開放線粒體通道進而抑制炎性因子的分泌;同時，能通過有效抑制中性粒細胞的聚集、浸潤和活化而達到減輕炎癥的效果，而該作用具有劑量效應，只有在合適的劑量范圍才能達到最佳效果。也有研究表明，H2S通過依賴血管三磷酸腺苷敏感性，使K+離子通道激活，進而達到使白細胞黏附因子表達減少并減弱白細胞與內皮細胞的粘附作用［15］。

4H2S與動脈粥樣硬化(AS)

AS的發病機制是多因素多途徑相互作用導致的，包括血管內皮功能的障礙，AngⅡ促進血栓形成，血管粘附因子生成，巨噬細胞集落刺激因子的作用等。動物實驗研究證明，NaHS使小鼠體內H2S含量升高，減少ICAM-1(細胞間黏附分子-1)的表達及分泌，進而使動脈硬化斑塊減縮［9］;Zhao等［16］研究發現，H2S由于可通過KATP、ERK1/2通路使CD36、SP-A和ACAT1的表達下降，從而使泡沫細胞形成減少，而泡沫細胞的形成是AS病理生理機制之一。趙勝兵等［17］發現，H2S也可通過Fas信號途徑誘導平滑肌細胞的凋亡及其可通過減少內皮細胞氧自由基的功能抗炎癥，進而抑制平滑肌細胞增殖，可延緩AS的發展惡化。

5H2S與急性心肌梗死(AMI)

AMI是指冠狀動脈突然閉塞，致使患者心肌發生缺血、缺氧以致壞死從而導致患者在臨床上常表現為胸痛、急性循環功能障礙的急性缺血性心臟病。目前研究發現，H2S可能通過以下幾種機制對AMI進行有意義的調節:(1)AMI患者皆存在氧化/抗氧化系統的改變，而其發病機制可能是血漿中氧自由基的增多，引起心血管細胞的損傷從而誘發冠狀動脈血栓形成;動物實驗研究中發現［18］，在大鼠體內使用NaHS后使大鼠體內H2S生成增加，此時發現大鼠心功能損傷減輕，同時發現丙二醛(MDA)生成減少，使得超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性升高，從而降低心肌損傷;而當使用CSE酶抑制劑(PPG)使得大鼠體內H2S生成減少，此時大鼠心功能損傷加重，而MDA生成增加，導致大鼠體內氧自由基數目增加，進而加重大鼠心功能損傷。由此可見，H2S在急性心肌缺血后，可通過對氧化/抗氧化系統的調節，有效地減輕心功能損傷從而達到對心臟的保護作用。(2)金梅等［19］在病理報告中分析，冠狀動脈粥樣硬化引發AMI機制主要是由于硬化斑塊破裂使得斑塊內大量促凝物質的釋放，導致局部冠狀動脈堵塞，進而造成急性心肌缺血;IL-6等炎性因子導致的炎性反應在粥樣硬化斑塊破裂過程中扮演重要角色，有學者表明，AMI后循環及組織中IL-6水平增高，且與病死率有正相關關系［20］;同時，趙強等［21］研究發現在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者冠狀動脈粥樣硬化程度與血漿中IL-6水平呈正相關關系，而此時與患者血漿中H2S水平呈負相關，表明H2S在對于IL-6的調控作用可能對于AMI有積極意義。(3)AMI患者在AMI發生后心肌收縮功能異常，從不協調收縮發展為無力收縮，甚至出現反向收縮現象，直接影響到心臟泵血的功能，從而導致缺血缺氧，并進一步擴大梗死面積。通過張小潔等［22］調查發現，患者心肌梗死面積的大小直接取決于其血流動力學情況;H2S被發現可通過促進K+通道來減少心肌梗死面積，并通過活化熱休克蛋白和谷胱甘肽氧化物酶的表達進而保護心肌，減少心肌損傷［23］;有學者研究表明，H2S可通過激活PI3K/Akt信號轉導通路進而抑制I/R誘導的自噬相關基因表達，增加Sirtl、PGC-1α的表達及Sirtl陽性細胞核指數、抑制Atg家族mRNA和蛋白水平的表達，從而提高心肌細胞的存活率［24］。研究發現，慢性缺氧的情況下，H2S可以通過激活細胞外激酶以促進血管生成并促進內皮細胞的增殖與遷移，從而達到保護心肌作用;若使用NaHS，其生成的外源性H2S可以激活蛋白激酶B信號通路進而促進血管生成，然而若劑量不當，則會導致腫瘤的發生［25］。

作者：陳彥豪；趙先英