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1HA酯化及其產物的應用

1.1藥物載體藥物的控制釋放涉及醫學、藥學、生物學、材料學等諸多領域。藥物傳遞系統(drugdeliverysystem，DDS)是將藥物或其它生物活性物質與載體結合，使藥物通過擴散等方式在一定的時間內，以某一速率釋放到環境中或者輸送到特定靶組織，對機體健康產生作用。DDS可被加工成不同的控制釋放體系，如片劑、膜劑、膠囊劑、微球劑等。HA酯化后，表現出新的理化特性，如穩定性提高，能形成微弱的膠體網狀結構，甚至形成納米尺寸的自聚體等，可與目標藥物通過物理作用結合。HA酯化衍生物制成薄膜、纖維、海綿、微球，可用作藥物控釋的載體材料［12］。

1.1.1靶向載體:HA的天然受體細胞黏附分子CD44在腫瘤細胞表面高度表達，2者主要在細胞表面結合［13］。盡管HA分子上的單個CD44-HA結合結構域對CD44的親和力非常低，但在細胞表面存在著眾多緊密排列的CD44受體，能與HA高度重復的二糖單元結構結合［14］。對羧基的修飾低于25%的HA衍生物，仍可有效地通過HA受體介導的內吞作用攝入至細胞中，因此輕微修飾的HA衍生物可應用于胞內傳遞靶向給藥，拓展了HA及其衍生物作為藥物載體的應用［15］。目前上市的HA載體藥物僅韓國LG生命科學公司生產的DeclageTM長效重組人生長激素，市場仍有極大的挖掘潛力［16］。

1.1.2薄膜載體:膜劑可適用于舌下、口腔、陰道、口服、體內植入、皮膚和粘膜創傷等各種途徑和方法給藥，以發揮局部或全身作用。Lisbeth等［17］用4種酯化程度不同的Hyaff11膜作為藥物載體，比較潑尼松龍眼部給藥釋放度的不同。實驗結果顯示:Hyaff11p25親水性最強，藥物釋放初始濃度最高;給藥2h后Hyaff11p25藥物濃度降至30μg/mL，Hyaff11p75給藥3h后，藥物濃度降至30μg/mL，而Hyaff11持續給藥效果最好，給藥后8h內，藥物釋放度維持在45～72μg/mL。現已有專利［18］利用HA酯良好的生物可降解性，將其作為角質細胞和二肽基肽酶-4(dipeptydil-peptidase-4，DPP-4)抑制劑薄膜載體，厚度為10～500μm，用于治療急性和慢性糖尿病傷口。

1.1.3微球載體:微球是指藥物溶解或者分散在高分子載體材料中，形成微小球狀結構，粒徑在1～250μm之間，對特定器官和組織具有靶向性及藥物釋放的緩釋性，是緩控釋劑型研究的熱點。相比其它劑型，微球輸送體系表面積較大，載藥量提高，且微球與粘液親和性較高的，可增加藥物吸收和靶向性。水溶性Hyaff微球可由噴霧干燥法［19］制備，非水溶性Hyaff微球可由溶劑萃取法制備。也可采用超臨界溶液迅速膨脹(rapidexpansionofsupercriticalsolutions，RESS)法和超臨界流體反溶劑(supercriticalfluidanti-solvent，SAS)法［20］制備HA酯化物微球。Elisabetta等［21］用溶劑蒸發法(solventevaporationmethod，SEM)制備Hyaff11p50載藥微球，Hyaff11p50在水溶液中形成膠化網狀結構，包裹模型藥物色甘酸鈉、甲硝唑及氫化潑尼松琥珀酸鈉，平均粒徑為6.4μm。實驗中模擬多種體外模型給藥，均表明Hyaff11p50載藥微球能夠緩釋藥物，釋放過程符合擴散動力學。

1.1.4納米載體:在微球載體的基礎上，研究人員進一步將載體尺寸縮小至納米級。理想的納米載體在血液中不被網狀內皮系統(reticuloendothelialsystem，RES)系統清除，有足夠長的滯留時間［22］，并能利用實體瘤組織的高通透性和滯留效應(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR)在腫瘤部位聚集，最終通過擴散、胞吞或受體介導的內吞作用進入細胞［23］。HA與單硬脂酸甘油酯酯化得到HA-單硬脂酸甘油酯(HA-glycerylmonosteatate，HA-GMS)，形成非離子表面活性劑囊泡，該多層載體的粒徑為40nm左右，具有良好的穩定性、生物相容性及藥物包封率。與殼聚糖納米粒組相比，小鼠乳腺癌細胞4T1(mousemammarycancercell，MMCC)對HA-囊泡具有更好的內吞作用［24］。該載體可用于納米透皮給藥系統的腫瘤治療。通過酯鍵將5β-膽烷酸連到HA骨架上，使HA成為兩親性物質，疏水作用使得HA衍生物在生理條件下形成納米級別的自聚集體(HA-nanoparticles，HA-NPs)。熒光標記得到CY5.5-HA-NPS，加入至高表達CD44受體的口腔鱗狀細胞癌(squamouscellcarcinoma，SCC)SCC7癌細胞中，可在胞質中觀察到強熒光信號。荷瘤小鼠給藥，近紅外觀察顯示2d內血液中CY5.5-HA-NPS選擇性地向腫瘤聚集，且粒徑小的納米粒效果更好。該實驗揭示了HA衍生物作為癌癥治療藥物納米載體的潛［25］。

1.2前體藥物前體藥物系指經過生物體內轉化后才具有藥理作用的化合物。載體與目標藥物直接通過共價鍵連接起來，形成前體藥物，在體內通過酶解或水解作用將藥物釋放出來［26］。這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度，降低藥物的毒性和副作用，HA可作為緩釋給藥體系的良好載體。同時HA對腫瘤細胞表面CD44受體的靶向性，可加強抗腫瘤藥物的治療效果［27］，并降低藥物對正常組織的損傷。以上2方面的優勢，使得HA適合與藥物通過共價鍵結合形成良好的載體前體藥物，屬于目前熱門研究領域［28］。雷帕霉素(rapamycin，RAPA)是一種親脂性大環內酯類免疫抑制劑，與HA酯化形成前體藥物后，能提高藥物水溶性。ZhaoY等［29］用透析法比RAPA和前體藥物HA-RAPA的釋藥能力:RAPA和HA-RAPA在PBS緩沖液(phosphatebufferedsaline，PBS)中的半釋期分別為0.16h、7d，HA-RAPA在血清中的半釋期為1.5d，延長了藥物釋放時間，達到緩釋目的。姜黃素因其抗癌功效具有較大的藥用價值，但水溶性差導致生物利用度低。Manju等［30］用1∶1的H2O/DMSO作溶劑，用二環己基碳二亞胺(dicyclohexylcarbodiimide，DCC)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)作助劑，使姜黃素的羥基和HA的羧基直接反應，產物在水相中形成膠束，且在生理pH環境中的穩定性提高。紫杉醇是一種天然抗癌藥物，為解決水溶性差的問題，Galer和Sano等［31］對HA-紫杉醇前藥的活性做了進一步的研究。HA-紫杉醇對頭頸部鱗狀細胞癌(headandnecksquamouscellcarcinomas，HNSCC)細胞株OSC-19和HN5的體外抑制能力與紫杉醇相似，但體內研究顯示，HA-紫杉醇給藥的小鼠腫瘤組織中TUNEL細胞增加，微血管密度降低，比紫杉醇單獨給藥具有更好的腫瘤抑制能力。丁酸可引起細胞分化，抑制人類多種腫瘤的生長［32］。丁酸鹽最主要的問題是在血液中的清除率快、半衰期短，導致其在體內不能達到并維持有效血藥濃度，限制了其臨床應用。Coradini團隊［33］將丁酸酐和低分子量HA的三甲基吡啶鹽，在含有二甲基胺基嘧啶的DMF中反應，從而將丁酸連接到HA上生成HA丁酸酯，延緩其在體內的釋放、代謝速度。同時利用HA與腫瘤細胞表面特異受體CD44結合的能力，增強藥物對腫瘤細胞的靶向作用。該團隊［34］改進合成工藝，并進一步研究發現，在體外試驗中，透明質酸丁酸酯對非小細胞肺癌細胞株(non-smallcelllungcancercellline，NCI-H460)和轉移性亞克隆(NCI-H460M)細胞增殖的抑制能力是丁酸的10倍。硫辛酸(lipoicacid，LA)具有優良的抗氧化性能，但是在體內代謝迅速。Picotti等［35］把LA溶于N，N-二甲基乙酰胺(diMethylacetaMide，DMAc)中，加入1，1’-羰基二咪唑(carbonylimidazole，CDI)活化羧基得到硫辛酰基咪唑(sulfuroctanoylimidazole，SOI)。HA溶于甲酰胺溶液，加入催化劑二甲氨基吡啶(dimethylaminopyridine，DMAP)及SOI，反應產物經磷酸二氫鉀中和，透析純化，凍干保存得到透明質酸硫辛酸甲酸混合酯(mixedlipoicandacidformicestersofhyaluronan，Lipohyal)。用黏度測定儀測定顯示:Lipohyal的代謝時間明顯延長;芬頓實驗表明:LA濃度為0.4mmol/L時達到50%自由基清除率，而Lipohyal只需0.26mmol/L，提高了抗氧化能力。

2展望

對HA酯化的研究，從無藥理活性物質酯化轉變為有藥理活性物質酯化，再到混合酯化、多功能酯化等，目的是從單純提高HA穩定性逐漸演變為利用HA提高藥物作用的有效性，極大地拓展了HA在醫藥學領域的應用。HA良好的生物相容、黏彈性、可降解性、抗炎活性以及最新研究的CD44靶向性，均表明其具有作為腫瘤靶向給藥載體的潛質。抗腫瘤藥物與HA酯化，理論上能夠延長藥物在體內的作用時間、增強靶向性，降低化療對人體正常組織的傷害，合成時應調整取代度，使HA具有一定抗酶解能力的同時，保留CD44受體的靶向能力。由于RES系統及肝脾腎等組織上有HA受體，導致HA靶向前藥易在肝、腎聚集，藥效降低，而納米載藥系統比普通膠束穿透性強，可以改變藥物的體內分布特征，因此設計新型HA靶向藥物載體時應考慮載體粒徑。除此之外，HA靶向給藥載體的釋藥途徑，可能是載體在腫瘤組織附近釋藥，藥物通過擴散進入細胞;也可能是載體通過受體介導的內吞作用進入細胞，藥物在胞內釋放和發揮作用，需進一步研究HA載體的體內遞送性能并且選擇合適的給藥途徑。目前研究仍處于實驗室階段，還未有HA靶向的抗腫瘤藥物上市。綜上所述，HA與活性藥物酯化作為藥物載體已經成為了熱門研究方向，今后應深入研究HA在腫瘤環境下的產生、代謝及生物學功能，研制出更精準、功能全面、靶向性更強的HA納米給藥載體。

作者：龔清格賀艷麗單位：山東大學藥學院山東省藥學科學院