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作者：郭揚曲國蕃單位：哈爾濱醫科大學附屬第三醫院

GSK3β在相關信號通路中的作用

1GSK3β與Wnt信號轉導通路

Wnt信號通路與腫瘤的發生與發展密切相關，在直腸癌及胃癌細胞系及腫瘤原代細胞中可檢測到Wnt/β-catenin通路異常活化，并在腫瘤細胞的細胞核、細胞質中存在高表達β-catenin，其引起淋巴細胞因子及增強因子基因轉錄，可將c-myc、cyclinD1、COX-2、VEGF等活化。在細胞沒有接收到Wnt信號時，位于細胞膜的內側的β-catenin通過α-連環蛋白的作用，與細胞膜上的E-鈣黏附素相結合，對細胞骨架的穩定起到一定作用。細胞質中的β-catenin的水平保持較低水平。Axin結合酪蛋白激酶1預磷酸化細胞質中β-catenin的Ser45位點，后與GSK3β、APC蛋白以及其他小分子蛋白形成復合物。當細胞受體接到上游信號后激活Wnt信號系統，細胞膜上的跨膜受體與Wnt配體相結合，磷酸化DSH蛋白，DSH優先與Axin結合，導致Axin、GSK3β、APC蛋白和小分子蛋白形成的復合物解體，使β-catenin不能被GSK3β磷酸化而降解。在細胞質中大量聚集的β-catenin轉移到細胞核內，導致Wnt通路開啟。

2GSK3β與NF-κB信號轉到通路

GSK3β對NF-κB通路具有調控作用。Hoeflich于2000年首先報道了GSK3β在成纖維細胞中對NF-κB的正性調節作用。活化型NF-κB進入細胞核,與相應的靶基因上游的κB系列特異性結合，調節靶基因表達。NF-κB這種活化作用能夠增強腫瘤細胞增殖能力，促進血管生長，提高腫瘤細胞轉移能力。研究發現在胰腺癌細胞中，抑制GSK3β活性后，可降低NF-κB靶基因BCL-2、BCL-XL、cyclinD1等基因轉錄活性和蛋白的表達情況。

3GSK3β與PI3K/Akt信號轉導通路

PI3K/Akt信號通路是酪氨酸激酶級聯信號傳導通路，GSK3β作為該通路中的底物，與Akt直接作用的下游蛋白，參與細胞增殖過程。Akt磷酸化GSK3β后使之失活，導致β-catenin降解減少，在細胞質中聚集的β-catenin進入細胞核，與淋巴細胞增強因子/T細胞因子作用，加速轉錄過程并上調c-Myc、c-Jun、cyclinD1的表達，促進腫瘤增殖。

GSK3β在多種惡性腫瘤中的表達及特點

1GSK3β起到促癌作用的惡性腫瘤

Shakoori等首次發現GSK3β和pGSK3β(Tyr216)在結腸癌細胞系和患者腫瘤組織中表達增高，對結腸癌細胞系應用GSK3β抑制劑和siRNA，發現細胞增殖受抑制，并出現細胞凋亡。提出GSK3β有可能成為大腸癌治療的新靶點。Ghosh等證明GSK3β可以消除P53依賴的細胞凋亡，促進結直腸癌的發生、發展。Mai等通過自行開發的非放射性酵素測定法，對多種腫瘤細胞系包括胃癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌細胞系進行測定活性GSK3β的含量均比人胚腎細胞系（HEK293）水平高;并通過體內外實驗證明，GSK3β通過上調端粒酶逆轉錄酶hTERT表達和提高端粒酶活性，促進胃腸道腫瘤生長。

對卵巢癌組織與細胞系的研究表明，GSK3β與β-catenin在癌組織及細胞系中表達均高表達；Cao實驗證明通過化學藥物抑制GSK3β的活性后，在體內外均可抑制人卵巢癌細胞的增殖與存活，且超表達的激活型GSK3β具有誘導腫瘤細胞進入S期，cyclinD1表達增加，促進卵巢癌細胞增殖；推斷GSK3β的高表達對卵巢癌具有促進作用。在前列腺癌的研究中發現，使用GSK3β的新型抑制藥物TDZD8、siRNA作用癌細胞后，可抑制細胞增殖、降低DNA復制，使細胞大量停滯于S期，且細胞周期相關因子cdc6、cdc25、cyclinA、cyclinE表達降低。Yang等發現GSK3β可增強低血清狀態下的前列腺癌細胞存活能力，GSK3β抑制劑介導細胞死亡是通過自噬作用完成的，進一步證實在低血清狀態下，GSK3β抑制劑可通過提高Bif-1水平，并依賴Bif-1介導的自噬作用使細胞死亡。

在其他腫瘤中，如肝癌、胃癌、骨髓瘤、甲狀腺癌等均發現失活型的GSK3β（pSer9GSK3β）表達缺失，活化型GS-K3β表達增加，起到促癌作用，通過藥物抑制GSK3β活性后可抑制腫瘤細胞生長。

2GSK3β起到抑癌作用的腫瘤

但有學者的實驗研究認為GSK3β在某些腫瘤中是作為腫瘤抑制因子存在的。Farrago等通過藥物抑制GSK3β活性后，大量β-catenin轉位進入細胞核，并使下游的cyclinD1等基因表達，激活Wnt通路，促進乳腺癌細胞增殖；在體內試驗中，給小鼠導入能生成抑制GSK3β活性的酶基因，可使β-catenin和cyclinD1過表達，并導致小鼠乳腺癌發生。

Ding等通過體外實驗證明Mcl-1與人類乳腺癌預后有相關，即Mcl-1高表達患者腫瘤惡性程度較高患者存活率低。同時他們發現激活型GSK-3β能使Mcl-1表達降低，并介導蛋白酶體分解Mcl-1。在生理狀態下，如紫外線照射、應用抗腫瘤藥物以及生長因子抑制劑等使Mcl-1低表達，是通過GSK-3β活化介導的。說明GSK3β對乳腺癌具有抑制作用。

Zhang等通過免疫組化方法檢測154例肺癌組織切片，發現肺癌組織中pSer9GSK3β表達增高，且與PTEN表達呈負相關，同時他們發現pSer9GSK3β表達水平與其預后負相關性。Tian等指出GSK3β參與了吸煙引起的支氣管上皮細胞鱗狀上皮化生和發展成肺鱗癌的過程。在體外，煙草提取物可明顯的抑制GSK3β活性。進一步對PTBECs細胞系應用GSK3β抑制劑，可明顯增加外皮蛋白的表達。同時證明GSK3β可通過負性調節AP-1從而抑制外皮蛋白的表達并抑制支氣管上皮細胞的鱗狀上皮化生。

GSK3β在皮膚鱗癌和基底細胞癌中表現為抑癌作用，MA等通過將EGF和TPA作用于JB6鼠上皮細胞系，將發生瘤性轉化的JB6P+細胞和未發生瘤性轉化的JB6P-細胞中GSK3β表達情況進行對比發現，JB6P-細胞系中GSK3β表達明顯高于JB6P+細胞系。EGF和TPA通過PI3K/AKT和PKC途徑促進Ser9磷酸化使其GSK3β活性降低，從而促進AP-1活性增加使JB6P+細胞發生瘤性轉化。同時他們證明在人類非黑色素瘤皮膚腫瘤（皮膚鱗癌和基底細胞癌）中GSK3β和pSer9GSK3β的表達低于周圍正常組織。此外，患者的角蛋白細胞中GSK3β和pSer9GSK3β的表達低于相應年齡和性別的對照組。GSK3β具有穩定上皮細胞的作用，特別在上皮-間充質轉化（EMT）過程中起重要作用。通過siRNA抑制GSK3β活性后使正常皮膚上皮中E-鈣粘蛋白表達減少并出現向間質細胞轉化樣形態。經證實在口腔癌（OSCC）、食管癌、鼻咽癌、涎腺癌中均出現GSK3β失活（pSer9GSK3β高表達）情況，GSK3β在這些惡性腫瘤中起到抑癌作用。

小結

GSK3β的底物眾多，能依據不同底物精確調控多個信號通路，如底物磷酸化，亞細胞定位等，調節正常細胞的生存及參與腫瘤發生與發展。GSK3β是眾多惡性腫瘤中的關鍵激酶，其作用究竟是抑癌還是促癌，目前仍然存在爭議，分析可能與GSK3β在不同類型的腫瘤中具有選擇性。但多數文獻報道在腫瘤的發生過程中無活性的GSK3β(pSer9GSK3β)表達明顯上調。此外還應注意GSK3β與細胞定位的關系，現研究表明由于細胞漿內GSK3β的活性受到抑制，導致GSK3β及其關鍵激酶在細胞內的功能紊亂，且β-catenin功能失調，可能是腫瘤發生的另一種機制。