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作者：張娟麗岳紅梅單位：蘭州大學第一醫院呼吸內科甘肅蘭州

通過直接或間接的抑制Caspase而抑制細胞凋亡

半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(Cysteinylaspartatespe-cificproteinase，Caspase)家族，也稱為ICE/CED-3家族，其凋亡啟動因子在級聯反應的上游，包括caspase2、8、9，這些上游的啟動因子尤其是caspase8在某些蛋白的參與下能自我活化，激活凋亡執行因子包括caspase3等，通過其特異性的底物最終導致細胞凋亡。Caspase3無論是在TNF和Fas介導的細胞凋亡，還是在染色體凝集、DN段化中都起著凋亡的關鍵執行者，xiap通過獨有的BIR2結構域結合和抑制caspase3、7，而BIR3通過與caspase9相互連接而發揮抗凋亡的作用，及linker區域具有E3泛素化酶的作用，通過泛素化，而抑制Caspase3、7，進一步抑制下游的凋亡抑制因子，使得多種因素誘導的細胞凋亡受阻。

通過線粒體途徑抑制細胞凋亡

線粒體途徑是細胞凋亡的內源性途徑，當受到細胞凋亡信號刺激，可釋放細胞色素C和Smac/DIABLO，細胞色素C能與細胞內存在的一種凋亡細胞蛋白酶激活因子(ApoptosisPro-teaseActivatingFactor-1，Apaf-1)結合，在dATP存在的條件下，Apaf1和Caspase-9酶原結合，使Caspase-9酶原活化，然后激活下游的效應半胱氨酸蛋白酶如Caspase-3、6、7、8、10，從而啟動細胞凋亡，而XIAP可以抑制細胞色素C的釋放，使得cas-pase途徑的激活受到抑制。同樣，Smac/DIABLO被釋放入胞質后，能與IAPs結合，抑制IAPs結合Caspase的能力，促進細胞凋亡。李棟才等研究表明在鼻咽癌組中Smac/DIABLO表達明顯下降，對XIAP的表達可能是負反饋調節，使得XIAP表達升高，減少了細胞的凋亡。

鄭麗瑞等通過研究胃癌組織中XIAP、Smac及Caspase3的表達情況，發現正常胃粘膜上皮上有較高Smac及Caspase3表達，胃癌組織的分化程度越低Smac、Cas-pase3陽性率也越低，但XIAP越高，說明XIAP通過影響Smac、Caspase3的表達水平，拮抗細胞的凋亡，參與腫瘤的發生、發展。

通過腫瘤壞死因子受體相關因子（TRAFs）而至細胞凋亡

在腫瘤細胞中，XIAP也許通過與TRAFs結合，使得活化核因子NF-kappaB由細胞質轉移到核內，激活靶基因，導致XIAP的表達增加，抑制Caspase。近年來大量研究發現NF-kB信號通路的異常，在腫瘤細胞的抗凋亡調控中有著重要的意義，NF-kB的激活能抑制TNF-a、放療及化療引起的細胞凋亡。

有學者利用這一機制，通過大黃素聯合吉西他濱治療胰腺癌，發現降低NF-kB的表達，可以進一步使XIAP的表達下降，促進細胞凋亡，增加放療的敏感性。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是細胞內外信號傳導的重要途徑，尤其是c-Jun氨基酸末端激酶（c-JunN-terminal）通路，某些蛋白可以激活并使JNK活化，導致相關凋亡基因上調，誘導激活Fas樣/caspase3級聯信號通過，使相關caspase活化，導致細胞凋亡增加。通過相關研究表明XIAP還可以通過激活了TABl-TAKl.JNKl級聯反應途徑，這可能是XIAP抑制caspase-l誘導凋亡的一個機制。對白血病細胞的研究還發現，激活的MEKl通過上調XIAP表達而調節caspase-3活性。cyclins和cyclin-dependentkinases復合物可以使retinoblastoma蛋白磷酸化，從而促使細胞周期由G1進入S期，車宇芳等研究表明XIAP可以調節肝癌細胞G1其蛋白CDK4/CDK6/cyclinD1的表達，促進細胞進入G1周期，從而促進腫瘤細胞的增殖。除此之外，XIAP還可以抑制TNFR、Fas／CD、TRAILR等受體通過死亡受體通路介導引起的細胞凋亡。對于XIAP在腫瘤中的發病機制及在其他組織中的表達情況有待一進步研究，為腫瘤的靶向治療提供新的靶點。

靶向XIAP基因治療惡性腫瘤的研究

1小分子XIAP抑制劑

過度表達XIAP對caspase的抑制是導致腫瘤細胞增殖，抑制其凋亡，促進腫瘤的發生、發展，同時也導致腫瘤細胞對多種化療藥物的耐藥，因此抑制XIAP對caspase的結合有望成為治療癌癥和克服腫瘤細胞耐藥性的新途徑。Wu等通過大量研究發現了芳基磺酰胺類化合物，能與XIAP中的BIR2-linker區結合，解除XIAP對caspase3的抑制作用，誘導293細胞系凋亡，也可以通過使用Caspase3的抑制劑直接抑制細胞凋亡。Alvero等研究表明在卵巢癌細胞研究中發現Tri-apine可以裂解XIAP，激活Caspase3、9，同時下調Akt的表達，誘發腫瘤細胞的凋亡，增加鉑類和紫杉醇等藥物的抗腫瘤作用。

Schimmer等篩選得到一類具有抑制活性的聚苯尿素，這類化合物不僅直接誘導了多種腫瘤細胞系的凋亡，使癌細胞對化療藥物敏感，而且抑制了小鼠模型移植腫瘤的生長，而對正常細胞幾乎不表現出毒性。Nikolovska-Coleska等通過計算機篩選，發現紫金牛中提取出的信筒子素是結合于結構域的小分子量抑制劑，對于XIAP高水平的前列腺癌細胞，信筒子素抑制細胞生長，誘導凋亡，且增強了細胞對化療藥物的敏感性。

郭麗萍等通過觀察美伐他汀通過下調XIAPmRNA和蛋白的表達，減少caspase酶的抑制作用，增加caspase3、9的活化，抑制非小細胞肺癌A549細胞的增殖，而誘導凋亡的發生。Fakle等應用小分子XIAP抑制劑聯合或腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TNF-relatedapoptosis-inducingligand，TRAIL)聯合產生協同作用，激活Caspase3抑制惡性腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞及組織發生凋亡，也具有化療增敏作用。張紅等研究表明經Embelin誘導后胃癌細胞中XIAP的表達明顯下降，促進腫瘤細胞的凋亡，但對于該要的臨床長期應用效果仍需進一步跟蹤研究。目前研究最多小分子XIAP抑制劑是Smac，Smac也稱為DIABLO(directIAP2bindingproteinwithlowPI),它是一種線粒體蛋白,在線粒體破裂期間伴隨細胞色素c釋放到胞液中,在胞液中,它能與包括XIAP在內的多種IAPs結合,解除IAPs對caspases的抑制，通過對Smac的N2端AVPI殘基結構的改造，發現了很多新的抑制劑如6i和6j，其跟天然的Smac蛋白AVPI短肽相比，與BIR3的親和力更高，但由于他們在體內易降解、利用率較低及細胞穿透力弱的特點等，使其發揮抗腫瘤的作用有限，故對其探索和篩選Smac非肽類似物，提高抗腫瘤的作用效果，將使眾多科學家研究的目標。

2反義寡核苷酸（ASODN）技術

目前研究已證明，在體外XIAP反義核苷酸技術可以阻斷XIAP，導致caspase激活和程序性細胞凋亡，使得腫瘤對放療、腫瘤壞死因子相關凋亡傳導配基（TRAIL）及多種化療藥物致敏，如順鉑、長春瑞濱等，在肺癌、前列腺癌等試驗中發現XIAP反義寡核苷酸技術可導致XIAP蛋白表達下調，有明顯的抗腫瘤的作用，誘導腫瘤細胞凋亡，增強了腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。路秀英等利用XIAPASODN技術轉染喉癌Hep-2細胞后，檢測到XIAP的表達明顯下降，可能與XIAPASODN下調XIAPmRNA的表達有關，而XIAP的下降使得其對Caspase的抑制作用減弱，進而促進細胞的凋亡，提高化療的敏感性。

目前應用反義寡核苷酸是19個單體組成的第二代產品能誘使mRNA被酶剪切，是XIAPmRNA的降解可達到70%，最終使XIAP表達降低，并發現其直接誘導凋亡并增加細胞對化療的敏感性。由反義RNA載體介導的XIAP基因表達下降能夠導致胃癌細胞的凋亡并且能提高胃癌細胞會化療的敏感性。Ju-lang等發現用XIAP反義核酸重組的腺病毒轉染化療敏感株OV2008下調XIAP的水平，與對照組（轉染B一半乳糖苷酶基因）相比，可明顯提高細胞凋亡的比率。由加拿大Aegera公司開發的AEG35156，與細胞中mRNA形成二聚體，抑制XIAP的翻譯。研究表明在H460肺癌細胞中AEG35156能直接誘導腫瘤細胞的凋亡，并能增加癌細胞對化療藥物如紫杉醇等的敏感性。

3RNA干擾技術（RNAinterfering，RNAi）

RNAi是由與靶基因序列同源的雙聯DNA（double-strand-edRNA，dsRNA）介導的廣泛存在于生物體內的序列特異性基因轉錄后的沉默過程。隨著RNAi技術的出現，針對XIAPm-RNA的siRNA也應用到XIAP的腫瘤研究中，XIAP-siRNA在多種腫瘤中進行了研究包括食管癌、NSCLC，證明了RNA干擾技術可以增強腫瘤對化療藥物的敏感性，并抑制腫瘤的生長，這一結果為肺腺癌的治療提供新的思路。

利用RNA干擾技術傳染腫瘤細胞后，發現可以減少XIAP的mRNA和蛋白水平的表達，使得腫瘤細胞對腫瘤壞死因子相關凋亡連接酶（TRAIL）和紫杉醇的敏感，這種對TRAIL和紫杉醇的敏感與Caspase裂解、激活和多聚酶過程中增強有關。Berezovskaya等研究發現XIAP高表達的前列腺更容易發生轉移，是前列腺癌發生轉移的關鍵分子。利用小分子干擾技術可以下調XIAP蛋白的表達，增加前列腺癌細胞的凋亡。

魯艷明等通過針對XIAP基因的特異性SiRNA轉染卵巢癌SKOV-3細胞，發現該細胞增殖周期明顯減弱，細胞凋亡率增加，說明了XIAP表達的下降，抑制腫瘤細胞增殖，促進凋亡，因此特異性的抑制其表達，誘導細胞的凋亡成為腫瘤生物治療新的靶點。

結語

XIAP基因作為IPAs家族中的成員，其獨特的生物學特性，將其作為腫瘤診斷的標記物和治療靶點的研究有著良好的應用前景。但對于靶向XIAP基因治療肺癌，仍有很多問題困擾著研究者，反義RNA及siRNA作為基因治療的一種手段，其轉染率及安全性仍未到的很好的解決，而小分子的XIAP抑制劑，由于目前沒有完全獲得其活性譜，其在腫瘤治療中的作用存在著爭議，有學者認為其直接對腫瘤細胞有毒性作用，而有的學者認為其只對化療起到曾敏作用，故對XIAP的小分子抑制劑的作用機制及應用后腫瘤細胞的XIAP是否發生突變，還需進一步研究。

總之，XIAP基因作為腫瘤治療的靶點的研究從實驗室進入臨床研究階段，對其不斷深入的研究，有利于抗腫瘤藥物的開發，將為腫瘤的靶向治療，帶來新的希望。