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作者：于楠張喆郭佑民單位：西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科

雌激素受體

1典型的雌激素受體

典型的雌激素受體包括ERα和ERβ，這兩種受體同屬于配體激活型核受體。盡管ERα和ERβ的DNA序列和配體結(jié)合部位具有高度的同源性，但是他們在轉(zhuǎn)錄活性和組織分布的差異提示二者在功能上有所不同。從序列上看，二者都有DNA結(jié)合區(qū)域(DNA－bindingdomain，DBD)，配體結(jié)合部位和兩個活性功能區(qū)(activationfunction，AF)。AF－1存在于N末端而AF－2存在于C末端。兩種受體在DBD和AF－2序列上高度一致(96%)，而在AF－1和N末端一致性低(30%)。從組織分布上看，ERα分布廣泛，其中在子宮、卵巢、垂體腺、男性生殖器官、脂肪組織、前列腺、皮膚、骨骼肌、腎臟、骨骼、膽囊和主動脈中都有較高的mRNA表達(dá)水平。而在卵巢、男性生殖系統(tǒng)、結(jié)腸、腦組織和腎臟組織中ERβ的mRNA表達(dá)水平較高。

2GPR30

1996年－1998年間，GPR30分別在幾個實(shí)驗(yàn)室，在不同的細(xì)胞中被檢出。目前GPR30在許多組織和細(xì)胞中都被檢出，例如心臟、肺、小腸、卵巢、腦組織、乳腺、子宮、胎盤、前列腺、皮下脂肪、動脈血管。

雌激素與雌激素受體在腫瘤中的作用

雌激素及其受體在許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色。這些腫瘤可以歸納為4類:①乳腺癌和婦科腫瘤(子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌);②內(nèi)分泌腫瘤(腎上腺皮質(zhì)腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌);③消化系統(tǒng)腫瘤(結(jié)腸癌、食管癌、肝癌和胰腺癌);④肺癌。這些腫瘤大多數(shù)都表達(dá)ERα和ERβ。從功能上看，ERα似乎可以促進(jìn)乳腺癌、婦科腫瘤和內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生，卻抑制消化系統(tǒng)和肺癌的生長。相反，ERβ能抑制前者的發(fā)生卻促進(jìn)后者的生長。此外，GPR30的表達(dá)也受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。這些腫瘤都多具有通過芳香酶局部合成E2的能力。局部分泌的E2以旁分泌的方式刺激細(xì)胞的生長和增殖，并且使細(xì)胞更不易于凋亡。然而，也有研究證明在至少兩個器官中，E2能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長，即結(jié)、直腸癌和食管癌。這種組織器官對雌激素的不同反應(yīng)也可以在流行病學(xué)研究中得到證實(shí)，研究證明，接受雌激素替代治療(estrogen－re-placementtherapy，ERT)或者激素替代治療(hormone－re-placementtherapy，HRT)的人群，患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因不同類型腫瘤各有不同，具體表現(xiàn)為乳腺癌、婦科腫瘤和內(nèi)分泌腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，而消化系統(tǒng)腫瘤和肺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低。

1乳腺癌和婦科腫瘤

雌激素及其受體在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)得到廣泛的研究和認(rèn)可。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，女性接受ERT或HRT治療后，乳腺癌發(fā)病率明顯升高，特別是絕經(jīng)后女性長期接受激素治療者。大量研究顯示，乳腺癌組織具有高水平的芳香酶表達(dá)水平，所以能夠局部合成E2。所以乳腺組織的E2水平比循環(huán)水平高很多，使用芳香酶抑制劑或者siRNA干擾芳香酶表達(dá)能夠促進(jìn)乳腺腫瘤細(xì)胞的生長。這就進(jìn)一步證明雌激素在乳腺癌生長和增殖中的作用。和乳腺癌相似。雌激素同樣參與宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的發(fā)展過程中。婦科腫瘤也具有局部合成雌激素的能力。芳香酶的表達(dá)與患者的生存期相關(guān)。此外，HRT也能促進(jìn)這些婦科腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。例如，HRT可能導(dǎo)致人乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)的感染。

歸納雌激素的致癌作用，可以通過以下三個途徑。第一，是雌激素通過ERs發(fā)揮的基因組途徑或非基因組途徑。雌激素能夠通過調(diào)控某些分子的表達(dá)來影響細(xì)胞的分化、增殖、逃避凋亡和侵襲能力增加等。例如，在乳腺癌中，E2通過ERα途徑誘導(dǎo)LRP16基因表達(dá)增加，調(diào)節(jié)E－cadherin的表達(dá)，接著影響乳腺癌的侵襲能力。第二，雌激素通過對細(xì)胞膜上分子的磷酸化途徑促進(jìn)細(xì)胞生長。在ERs表達(dá)陰性的乳腺癌細(xì)胞中(MDA－MB－435和MAD－MD－231)，E2能夠通過對Ser(473)快速磷酸化激活A(yù)kt，而使用P13K和Src激酶抑制劑能夠阻斷這一途徑。同樣的磷酸化過程在子宮內(nèi)膜癌中也存在，使用雌激素受體的抑制劑并不能阻斷E2介導(dǎo)的Akt或Erk1/2的激活過程。第三，E2代謝產(chǎn)物對DNA的直接損傷作用，能夠?qū)е禄蛲蛔儭６@一過程中并無ERs的參與。

雌激素受體ERα和ERβ的表達(dá)是影響乳腺癌和婦科腫瘤發(fā)展和治療的重要因素。ERβ被認(rèn)為是乳腺癌患者預(yù)后良好的標(biāo)志。近來對512例乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，78%的乳腺癌組織ERα表達(dá)陽性，50%組織ERβ表達(dá)陽性。

從功能上來看，ERα促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，而ERβ促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤進(jìn)展。卵巢癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染ERβ能夠?qū)е录?xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長和侵襲。子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系使用ERα而不是ERβsiRNA能夠抑制E2介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。綜上所述，兩種ERs在乳腺癌和婦科腫瘤中并不相同，ERα促進(jìn)腫瘤發(fā)生而ERβ卻起到抑制作用。雌激素受體ERα、ERβ在腫瘤生長和發(fā)展中的功能差異使針對雌激素的治療方法顯得更復(fù)雜。ERs的非選擇性抑制劑ICI182780，能夠阻斷雌激素的作用，但是由于其對ERα和ERβ的非選擇性，所以其治療效果是有限的。而ERα和ERβ的選擇性激動劑或抑制劑能夠更有效地達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長或者促進(jìn)細(xì)胞凋亡的效果。

在乳腺癌組織中，雌激素受體GPR30在mRNA和蛋白質(zhì)水平都較正常組織表達(dá)升高。且其表達(dá)水平與ERα表達(dá)水平呈正相關(guān)。而在子宮內(nèi)膜癌中，GPR30表達(dá)較正常組織降低。大量研究證明，GPR30與腫瘤的生長、浸潤、侵襲、轉(zhuǎn)移、分化和預(yù)后都有關(guān)系。在子宮內(nèi)膜癌中，YYHe等發(fā)現(xiàn)E2或者GPR30受體選擇性激動劑G－1能夠通過GPR30激活MAPK途徑來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長;在卵巢癌細(xì)胞系中GPR30同樣能夠通過激活EGFR－MAPK細(xì)胞途徑促進(jìn)細(xì)胞生長，所不同的是，這一過程中有ERα參與。

2內(nèi)分泌腫瘤

流行病學(xué)研究顯示，女性甲狀腺腫瘤的發(fā)病率是男性的3－5倍。給予卵巢切除鼠補(bǔ)充E2與沒有補(bǔ)充E2的對照組比較，甲狀腺癌發(fā)病率顯著增高。盡管前列腺癌只在男性存在，但是雌激素受體的作用仍然得到證實(shí)。非洲男性與對照組白種人男性相比，前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高出2倍，這種發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)與非洲男性體內(nèi)相對較高的雌激素水平有關(guān)。與乳腺癌和婦科腫瘤相同，大部分內(nèi)分泌腫瘤在腫瘤局部具有高水平芳香酶表達(dá)，能在局部合成雌激素。雌激素在內(nèi)分泌腫瘤中的致癌作用，仍然是通過基因組、非基因組途徑和雌激素本身的遺傳毒性作用介導(dǎo)的。然而，大量研究集中于雌激素的基因組和非基因組途徑中，尤其是ERα和ERβ表達(dá)對內(nèi)分泌腫瘤的影響，是廣大學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。在前列腺腫瘤中，E2通過ERα途徑能夠使細(xì)胞異常增生和惡性分化，而E2通過ERβ途徑與抑制細(xì)胞增殖有關(guān)。使用siRNA敲除ERβ能夠增加前列腺腫瘤增殖相關(guān)蛋白的表達(dá)，例如Ets因子，端粒酶的催化亞基和ERα。

相反增加ERβ表達(dá)，能夠使這些基因表達(dá)下調(diào)。ERα和ERβ在甲狀腺腫瘤中的作用與前列腺癌比較類似。在腫瘤組織中ERα表達(dá)升高而ERβ表達(dá)常常檢測不到。E2能夠通過對Erk1/2的快速磷酸化，調(diào)節(jié)Bcl－2的表達(dá)，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖，而這種作用于ERα表達(dá)呈正相關(guān)而與ERβ表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。敲除ERα能夠顯著的削弱E2介導(dǎo)的Bcl－2和ERK1/2的表達(dá)，而敲除ERβ使這些基因表達(dá)增加。

在胰腺癌中，ERαmRNA表達(dá)水平增加而ERβ表達(dá)水平顯著降低。同樣在腎上腺皮質(zhì)腫瘤組織中，ERβ顯著降低，而ERα和芳香酶表達(dá)升高。總的來說，以上研究說明在內(nèi)分泌腫瘤中ERα和ERβ的作用是相反的，大部分腫瘤具有高水平的ERα表達(dá)，與促進(jìn)腫瘤生長有關(guān)，而ERβ表達(dá)降低，表現(xiàn)為抗增殖作用。GPR30在甲狀腺腫瘤細(xì)胞系WRO中，能夠在雌激素誘導(dǎo)下通過激活MAPK途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖。在內(nèi)分泌腫瘤中，GPR30的表達(dá)多與細(xì)胞浸潤、增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3消化道腫瘤

雌激素在如食管癌、肝癌和結(jié)腸癌中的作用似乎和上述兩類腫瘤有所不同。流行病學(xué)研究證明，雌激素對消化道腫瘤具有保護(hù)作用。使用HRT能夠?qū)⒔Y(jié)腸癌的發(fā)病率降低30%。其機(jī)制可能與E2誘導(dǎo)凋亡相關(guān)基因產(chǎn)生有關(guān)。雌激素對腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的降低作用同樣可見于肝癌和食管癌。

研究發(fā)現(xiàn):E2可通過ERα途徑誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞系凋亡。該途徑通過增加hTNF－α表達(dá)來激活caspase－8，－9和caspase－3，繼而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另一方面E2和ERα削弱了ERβ的信號，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。這一研究結(jié)果提示，提高ERα表達(dá)水平或活性可能成為治療結(jié)腸癌的一個手段。與結(jié)腸癌相似，E2同樣通過ERα途徑抑制食管癌細(xì)胞的增殖。盡管食管癌也表達(dá)ERβ，但是其作用還不明確。

4肺腫瘤

肺癌一直被認(rèn)為是影響男性的腫瘤，然而在過去的數(shù)十年中，肺癌在女性中的發(fā)病率不斷增加。僅在美國，2009年就有103350例女性被診斷為肺癌，而大部分病例(約70490)死于肺癌，是由癌癥導(dǎo)致女性死亡的主要惡性腫瘤。女性肺腫瘤具有其特殊性，例如更易患腺癌，非吸煙患者多，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高而治療和預(yù)后較好。但是近來研究證明，這種現(xiàn)象只存在于年齡大，絕經(jīng)后女性。超過60歲的女性肺癌患者在生存期方面較年輕女性具有顯著的優(yōu)越性。

這種優(yōu)越性可能歸因于絕經(jīng)后女性的低雌激素水平。這些發(fā)現(xiàn)都提示雌激素在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用。在治療和預(yù)后方面，關(guān)于雌激素的研究大致分為兩部分:①內(nèi)源性雌激素:研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清雌激素水平與腫瘤預(yù)后相關(guān)，表現(xiàn)為雌激素水平越高，預(yù)后越差。②外源性雌激素:很多研究關(guān)注激素替代治療(Hormonalreplacetherapy，HRT)與肺癌預(yù)后的關(guān)系。Pines發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性使用雌激素+孕激素聯(lián)合治療與對照組比較死亡率更高。女性健康組織近來也得到同樣的結(jié)論。相反，其他一些報(bào)道卻提示在肺癌診斷前使用HRT能夠阻止女性肺癌發(fā)生，尤其是對吸煙女性。ERs在肺癌細(xì)胞系和組織中都有表達(dá)。

目前證實(shí)ERβ是表達(dá)于非小細(xì)胞肺癌的主要雌激素受體，而ERα在肺腫瘤的作用目前尚不清楚，使用ERα抗體發(fā)現(xiàn)，該受體主要存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中，多以剪切mRN段存在。相反，ERβ在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中都有分布，且以全長mRNA存在。關(guān)于ERβ的研究發(fā)現(xiàn)，ERβ在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，且與細(xì)胞增殖有關(guān)。除此之外，ERs的表達(dá)與腫瘤預(yù)后也有一定的關(guān)系，有研究顯示，ERα表達(dá)陽性與肺癌預(yù)后不良有關(guān)。而關(guān)于ERβ，Navaratnam認(rèn)為，ERβ與預(yù)后的關(guān)系根據(jù)患者肺腫瘤進(jìn)展程度有所不同，在腫瘤發(fā)展初期，ERβ高表達(dá)常提示預(yù)后良好，而在腫瘤進(jìn)展期時，ERβ高表達(dá)則提示預(yù)后不良。由于，化療是目前肺癌治療的重要手段，所以學(xué)者們開始關(guān)注雌激素對抗腫瘤藥物是否存在作用。

新近研究發(fā)現(xiàn)雌激素能夠降低小鼠體內(nèi)抗腫瘤藥物的濃度，從而使細(xì)胞和組織對藥物的敏感性降低。而進(jìn)一步的臨床研究則尚未見報(bào)道。

結(jié)論與展望

雌激素及其受體的作用已經(jīng)不局限于激素敏感性組織和器官。隨著對其機(jī)制和作用途徑的認(rèn)識，學(xué)者們已經(jīng)把性別因素作為判斷腫瘤治療效果和預(yù)后的指標(biāo)之一。然而隨著對雌激素及其受體在腫瘤作用中的研究，我們發(fā)現(xiàn)，雌激素在各種腫瘤中的作用不盡相同，具體表現(xiàn)為使用激素替代治療能夠增加乳腺癌、婦科腫瘤等腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但卻能降低消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，使用芳香酶抑制劑能夠降低乳腺癌等腫瘤生長。這些都提示無論內(nèi)、外源性雌激素都可能參與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。雌激素受體ERα、ERβ和GPR30介導(dǎo)雌激素發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，它們在腫瘤中也有不同程度的表達(dá)。且作用途徑也不同。在實(shí)驗(yàn)中通過增加或降低受體的表達(dá)水平可以影響腫瘤的生物學(xué)特性。

對雌激素及其受體作用途徑和機(jī)制的進(jìn)一步了解，可以為腫瘤的診斷、治療和預(yù)后判斷提供幫助。尤其是針對雌激素及其受體的特異性表達(dá)建立個性化診斷和治療方案還需要進(jìn)一步的動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究。