本站小編為你精心準(zhǔn)備了表觀遺傳與腫瘤學(xué)的探究趨向參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

作者：王先火邱立華王華慶王璽單位：天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院及天津市腫瘤醫(yī)院哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院

例如，Baylin實(shí)驗(yàn)室早在1994年就觀察到約60%的腎癌起因于腫瘤抑制基因VHL的失活性突變，同時(shí)也觀察到在約20%的非VHL突變腎癌樣本中，VHL啟動(dòng)子序列的高度甲基化導(dǎo)致該基因的表達(dá)被完全抑制。隨后，Baylin等又觀察到P16也可以由于其啟動(dòng)子被高度甲基化而被抑制，從而導(dǎo)致很多種腫瘤的發(fā)生。近期人們還發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳和遺傳也可以互相配合，抑制抑癌基因從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。例如，抑癌基因的一個(gè)等位基因因突變而失活，另一個(gè)等位基因則可能是因?yàn)閱?dòng)子甲基化而被抑制表達(dá)。其次，異常的DNA甲基化還會(huì)導(dǎo)致某些抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基因表達(dá)被抑制，進(jìn)而促使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。

這些轉(zhuǎn)移相關(guān)基因包括鈣粘附蛋白（E-cadherin）基因、乙酰肝素硫酸鹽合成途徑、蛋白酶類組織抑制劑、軸突生長(zhǎng)導(dǎo)向分子、血小板反應(yīng)蛋白（thrombospondins）和層粘連蛋白等。最明顯的是E-cadherin基因（CDH1）：某些原發(fā)腫瘤呈現(xiàn)E-cadherin超甲基化，但相應(yīng)轉(zhuǎn)移灶E-cadherin基因卻未發(fā)生甲基化。這些結(jié)果顯示，在原發(fā)腫瘤中E-cadherin表達(dá)缺失，但遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶中E-cadherin表達(dá)可恢復(fù)。由此可見(jiàn)，轉(zhuǎn)移細(xì)胞要正確整合入一個(gè)新的正常細(xì)胞環(huán)境，E-cadherin去甲基化和再表達(dá)是必不可少的。此外，基因內(nèi)含子DNA，如LINE1和Alu重復(fù)序列被激活后，可轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)位至其他基因區(qū)域并擾亂基因組。LINE1和Alu元件內(nèi)較高程度的低甲基化與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。還有研究顯示，許多具有高侵襲性或具有轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤中，某些基因呈現(xiàn)低甲基化，如SNCG和uPA/PLAU。

影響DNA甲基化水平的多種酶，包括DNMT3a、Tet蛋白的突變或失活也被證明與多種白血病有關(guān)。例如，急性髓細(xì)胞性白血?。╝cutemyeloidleukemia，AML）和其他幾種淋巴細(xì)胞白血病中發(fā)現(xiàn)MLL-TET1的異常融合。這些證據(jù)都提示了DNA甲基化在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的關(guān)鍵作用。

組蛋白修飾與腫瘤

8個(gè)組蛋白（2XH2A、2XH2B、2XH3、2XH4）和約146bp的DNA組成染色質(zhì)的最基本單位——核小體。組蛋白上面的很多氨基酸可以通過(guò)各種翻譯后的可逆的共價(jià)鍵修飾，包括甲基化、乙?；⒘姿峄?、泛素化等，形成理論上數(shù)目繁多的特定的“組蛋白密碼”來(lái)形成“開(kāi)放”或“關(guān)閉”的局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，或是決定何種蛋白結(jié)合到特定DNA區(qū)域，從而調(diào)節(jié)多種DNA功能，包括轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及損傷修復(fù)。例如，組蛋白的H3K4、H3K36、H3K79三甲基化、H3K9和H3K14的乙?；约癏4K20和H2BK5的單甲基化都導(dǎo)致基因激活，而H3K9的單/雙甲基化和H3K27的三甲基化會(huì)抑制基因表達(dá)。更有意思的是，在胚胎干細(xì)胞（可能也包括其他細(xì)胞）內(nèi)，“預(yù)備狀態(tài)基因（poisedgenes）”有非常特異的“雙調(diào)節(jié)碼——H3K4和K3K27的三甲基化”，使得這些基因很容易被激活。迄今已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種蛋白酶參與組蛋白共價(jià)修飾的精細(xì)調(diào)控。組蛋白修飾異常是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)明顯標(biāo)志，例如，腫瘤細(xì)胞有著非常顯著降低的H4K20的三甲基化和H4K16的乙酰化。而關(guān)于組蛋白修飾酶在腫瘤組織中的突變或表達(dá)異常的報(bào)道更是層出不窮，現(xiàn)在已知較多的是修飾組蛋白乙?；图谆拿冈诙喾N癌癥中的突變，而其他類的酶與癌癥的關(guān)系則還處于研究初期階段，例如最近發(fā)現(xiàn)癌基因JAK2其實(shí)是一個(gè)組蛋白激酶。

1組蛋白乙酰化酶和去乙?；?/p>

數(shù)種組蛋白乙?；富虻囊莆辉谠S多種血液腫瘤中頻繁出現(xiàn)，這些酶包括EP300、CREBBP、NCOA2、MYST3、MYST4等，而腺病毒蛋白E1A和SV40T結(jié)合組蛋白乙酰化酶EP300和CREBBP后可異常激活許多基因，導(dǎo)致細(xì)胞增殖分裂加快從而在很多組織系統(tǒng)中引發(fā)癌變。有研究發(fā)現(xiàn)，EP300的突變和另一種組蛋白乙?；窴AT5的染色體移位可以大大增加結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌以及胰腺癌的發(fā)病率。HDAC類和Sirtuins類兩個(gè)家族的組蛋白去乙?；付荚诤芏囝愋偷陌┌Y中高表達(dá)，抑制他們的活性即可以抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2組蛋白甲基化酶和去甲基化酶

很多組蛋白甲基化酶和去甲基化酶也被發(fā)現(xiàn)與癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在許多種癌癥中都有由于染色質(zhì)移位、基因擴(kuò)增或缺失、突變、融合、過(guò)表達(dá)或表達(dá)抑制等多種方式導(dǎo)致的酶表達(dá)水平或活性異常。例如，H3K4甲基化酶MLL在大于70%的新生兒白血病和5%~10%的成人AML和淋巴細(xì)胞性白血病中發(fā)生部分重疊性復(fù)制（partialtandemduplication，MLL-PTD）或者基因融合。和MLL異常有關(guān)的白血病往往對(duì)現(xiàn)有治療方法不敏感，從而預(yù)后很差。已發(fā)現(xiàn)的可以和MLL發(fā)生融合的基因有80多種，其中一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是MLL和其他蛋白融合后引起的DOT1L，即一種H3K79甲基化酶，其結(jié)合到更多的位點(diǎn)可以導(dǎo)致很多促癌基因異常激活。

另一個(gè)H3K4甲基化酶SMYD3高表達(dá)于結(jié)直腸癌和肝癌中，使細(xì)胞繁殖和惡變加強(qiáng)。NSD1是一個(gè)H3K36（還可能包括H4K20）甲基化酶，其與白血病、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤以及一種非常容易患癌癥的Sotos綜合征有關(guān)。但在這些組蛋白甲基化酶中，與癌癥關(guān)聯(lián)證據(jù)最多且最復(fù)雜的還是H3K27甲基化酶EZH2。EZH2是PRC2復(fù)合物的關(guān)鍵成分，通過(guò)影響基因表達(dá)而在干細(xì)胞自我復(fù)制、定向分化、器官形成等生命過(guò)程中起著非常關(guān)鍵的作用。EZH2起初被發(fā)現(xiàn)高表達(dá)于前列腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌和肺癌，其誘發(fā)癌癥的機(jī)制為：EZH2對(duì)干細(xì)胞特異基因的激活以及對(duì)很多抑癌基因如P16、P27和BRCA1的調(diào)控等等。

已有研究發(fā)現(xiàn)，抑制EZH2活性的確能在小鼠模型中抑制甚至完全阻斷腫瘤的生長(zhǎng)。在彌散性大B細(xì)胞癌中，EZH2的一個(gè)等位基因發(fā)生突變后和另一個(gè)等位基因表達(dá)正常的EZH2組合會(huì)出現(xiàn)更強(qiáng)的酶活性。而新近的研究卻發(fā)現(xiàn)EZH2在25%的T細(xì)胞白血病中發(fā)生失活性突變。因此，根據(jù)不同的細(xì)胞環(huán)境，EZH2既可以是癌基因，也可以是抑癌基因。一方面，關(guān)于組蛋白去甲基化酶在癌癥中的研究也越來(lái)越多。例如，催化雙甲基或三甲基化的H3K4去甲基化的JARID1家族的多個(gè)蛋白在多種癌癥中高表達(dá)且很可能是致癌原因。對(duì)EZH2起拮抗作用的H3K27去甲基化酶UTX在很多癌癥中發(fā)生突變。催化單甲基化或雙甲基化的H3K4去甲基化的LSD1在乳腺癌中的表達(dá)缺失，研究表明，LSD1的表達(dá)可以抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，并且影響轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor，TGF）信號(hào)傳導(dǎo)，這表明LSD1是一個(gè)強(qiáng)效的抑癌基因，可能是干預(yù)乳腺癌轉(zhuǎn)移的新的分子靶點(diǎn)。

染色質(zhì)重塑與腫瘤

染色質(zhì)重塑（chromatinRemodeling）指的是在沒(méi)有DNA和組蛋白共價(jià)修飾變化的情況下，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化，包括核小體的解體（DNA和組蛋白的分離）、移位、DNA-組蛋白之間親和力的變化以及染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的變化。染色質(zhì)重塑通常是由一些能水解ATP產(chǎn)生能量的較大的復(fù)合物催化的，這些復(fù)合物包括SWI/SNF、ISWI、INO80等，它們通過(guò)影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)而調(diào)控轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、DNA損傷修復(fù)等等從而在干細(xì)胞自我復(fù)制、分化發(fā)育、器官形成等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，這些染色質(zhì)重塑復(fù)合物，尤其是SWI/SNF復(fù)合物與多種癌癥相關(guān)。SWI/SNF復(fù)合物在從酵母到人的所有整合細(xì)胞中都保守存在，影響基因表達(dá)、復(fù)制等基本DNA功能。哺乳動(dòng)物SWI/SNF復(fù)合物包含8~12個(gè)成分，其組成成分（和具體功能）呈組織特異性以及發(fā)育階段特異性。SWI/SNF復(fù)合物的ATP酶可以是BRG1或BRM其中之一，其他成分包括SNF5、BAF155、BAF170、ARID1a和BAF180等等。

編碼這些成分的基因在多種癌癥中發(fā)生突變，其中最早發(fā)現(xiàn)與癌癥有關(guān)且證據(jù)最多的成分是SNF5。早在1998年，Versteege等發(fā)現(xiàn)，突變基因SNF5反復(fù)出現(xiàn)在一種高死亡率的兒科惡性腫瘤——惡性柱狀細(xì)胞癌（malignantrhabdoidtumors，MRTs）中，而且SNF5突變和MRTs的關(guān)系還具有家族性：有單個(gè)等位基因SNF5突變的家族容易發(fā)生另一個(gè)SNF5等位基因失活，從而發(fā)生癌變。隨后，研究又發(fā)現(xiàn)神經(jīng)鞘瘤（Schwannomatosis）等多種癌癥均存在SNF5突變。人為誘導(dǎo)SNF5在這些腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致這些細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。

為直接驗(yàn)證SNF5的抑癌活性，我們構(gòu)建了條件性SNF5缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠，研究發(fā)現(xiàn)，SNF5失活會(huì)誘發(fā)全部小鼠出現(xiàn)惡性癌癥，包括與人MRTs組織學(xué)和全基因組表達(dá)模式非常相似的鼠MRTs以及來(lái)源于成熟記憶T細(xì)胞的淋巴瘤，且其癌變的潛伏期只有11周，遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于任何其他抑癌基因失活的小鼠模型（P53失活致癌的潛伏期是20周，P16、P19、Rb等失活后癌變時(shí)間則更長(zhǎng)）。這些實(shí)驗(yàn)證據(jù)都表明SNF5是一個(gè)非常強(qiáng)的抑癌基因。越來(lái)越多的證據(jù)表明，其他SWI/SNF成分也和癌癥強(qiáng)相關(guān)。例如BRG1在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等癌癥中缺失或突變；ARID1a在近50%的卵巢癌、胃癌、乳腺癌等多種癌癥中突變；BAF180在近半數(shù)腎癌中突變等等。

癌癥的本質(zhì)：是遺傳病還是表觀遺傳疾病？

長(zhǎng)期以來(lái)，人們普遍認(rèn)為，癌癥是一種“遺傳性”疾病，即主要是由若干（至少2~3個(gè)）基因突變累積導(dǎo)致靶細(xì)胞持續(xù)增殖、凋亡失控、侵襲能力增強(qiáng)等變化從而癌變。然而，最近幾年在以下幾方面的研究進(jìn)展，尤其是癌癥基因組測(cè)序項(xiàng)目的實(shí)施，使得人們開(kāi)始重新審視這一理論。

首先，人們發(fā)現(xiàn)基因被激活或失活，并不一定要通過(guò)DNA序列改變，表觀遺傳調(diào)控失常也可和基因突變一樣造成致癌后果。例如基因突變可阻斷抑癌因子VHL的表達(dá)從而造成惡性腎癌，然而即使很多患者沒(méi)有VHL基因本身的突變，該基因啟動(dòng)子高度甲基化也可以完全一致VHL基因的表達(dá)而致癌。又比如很多癌變細(xì)胞里P16基因雖然序列正常，但其表達(dá)卻受表觀遺傳抑制（例如其啟動(dòng)子高度甲基化或SWI/SNF功能缺失）而不能發(fā)揮抑癌功能。此外，很多在發(fā)育過(guò)程中起重要作用的信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括WNT、Hedgehog、TGF等的關(guān)鍵成分突變亦可導(dǎo)致癌變。最近幾年的研究表明這些信號(hào)傳導(dǎo)通路也可以通過(guò)表觀遺傳的方式調(diào)控，例如北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部尚永豐實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)LSD1可以調(diào)節(jié)TGF信號(hào)通路，我們實(shí)驗(yàn)室也發(fā)現(xiàn)SNF5和Hedgehog信號(hào)通路關(guān)系密切。這些證據(jù)都表明遺傳（DNA序列改變）和表觀遺傳兩種方式可以導(dǎo)致同樣的結(jié)果。這些研究奠定了表觀遺傳調(diào)控失常致癌的理論基礎(chǔ)。

其次，最近幾年發(fā)展起來(lái)的測(cè)序技術(shù)使得人們有可能測(cè)定同一種癌癥的多個(gè)樣本的全外顯子序列甚至全基因組序列，從而比較全面徹底地發(fā)現(xiàn)致癌原因。這個(gè)項(xiàng)目除了發(fā)現(xiàn)人們熟知的癌基因或抑癌基因外，最令人吃驚的是發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳調(diào)控基因的突變（包括DNA序列中堿基突變、缺失、移位、融合或多拷貝放大等）所導(dǎo)致的癌癥種類數(shù)量之多及發(fā)生率之高遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于人們以前的理解。多個(gè)表觀遺傳調(diào)控因子被發(fā)現(xiàn)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤（包括各種白血?。?、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤等多種癌癥中以很高的比率出現(xiàn)。例如，SNF5基因在高達(dá)98%的MRTs中突變或缺失，而組蛋白甲基化酶MLL2的突變則在高達(dá)89%的濾泡性淋巴瘤和近30%的彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤患者樣本中被檢測(cè)到。

再次，雖然很多癌癥患者的癌細(xì)胞中都有幾十、上百甚至更多的基因發(fā)生突變，然而重要的問(wèn)題是：究竟哪些是真正的致癌因素（drivers），哪些是癌變過(guò)程中導(dǎo)致的或根本就是隨機(jī)的附帶突變（passengers），這個(gè)問(wèn)題長(zhǎng)久以來(lái)沒(méi)有得到解決。全基因組測(cè)序技術(shù)的快速進(jìn)步為回答這個(gè)問(wèn)題提供了強(qiáng)有力的方法——對(duì)同一種腫瘤的多個(gè)病例進(jìn)行測(cè)序分析，如果有超過(guò)一定比例的患者都有某個(gè)基因的突變，則這個(gè)基因很可能就是這種癌癥的致癌基因，而且這種“重復(fù)突變（recurrentmutation）”的基因數(shù)目越少，這些突變的基因越有可能是真正的致癌因素。這兩種方法都為表觀遺傳在癌癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用提供了大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

仍以MRTs為例，這種死亡率極高，發(fā)展極快（通常從發(fā)病到死亡不到1年）且對(duì)現(xiàn)有治療手段極不敏感的兒童腫瘤，其基因組卻很穩(wěn)定，沒(méi)有任何染色質(zhì)片段擴(kuò)增或缺失，更沒(méi)有整條染色體的增多或減少。幾乎所有的MRTs都有SNF5基因的雙等位基因失活性突變或缺失。我們實(shí)驗(yàn)室的一系列工作，尤其是近期對(duì)數(shù)十例MRTs樣本的深度測(cè)序，發(fā)現(xiàn)MRTs除SNF5本身外，只有很少幾個(gè)甚至沒(méi)有其他基因發(fā)生突變，因此，MRTs可以說(shuō)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的“表觀遺傳性”腫瘤。這也說(shuō)明癌癥可以是簡(jiǎn)單的、純粹的表觀遺傳性疾病。又如在膀胱癌中，將近20%的“重復(fù)突變”基因的表達(dá)產(chǎn)物參與表觀遺傳調(diào)控。Nature雜志也曾報(bào)道，和以前的猜想完全相反，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤也是一種“表觀遺傳腫瘤”：對(duì)該腫瘤的全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，除RB基因外，只有很少基因發(fā)生突變，但是很多基因卻通過(guò)表觀遺傳方式被異常激活，因此，其致癌機(jī)制很可能是RB通過(guò)和染色質(zhì)重塑復(fù)合物相互作用及影響DNA甲基化而激活SYK等癌基因。此外，兒童成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和Wilms’瘤也都呈現(xiàn)較高程度的基因組穩(wěn)定性而少有基因突變，很可能是“表觀遺傳腫瘤”。

另一個(gè)確定真正致癌因子的方法是在體外或模型動(dòng)物（最常用的是小鼠）人工誘導(dǎo)同樣的基因異變，然后檢測(cè)是否誘發(fā)同樣的癌癥。最好的例子還是SNF5，SNF5基因突變?cè)?8%的兒童MRTs以及其他數(shù)種惡性腫瘤中被檢測(cè)到，而且還具有家族性：在丟失一個(gè)SNF5等位基因的家族中，其成員往往容易丟失另一個(gè)SNF5的等位基因從而導(dǎo)致MRTs。為了驗(yàn)證SNF5的失活的確是這些惡性腫瘤的癌變?cè)?，我們和其他?shí)驗(yàn)室制備了可誘導(dǎo)的SNF5條件性缺失小鼠。SNF5失活導(dǎo)致100%的小鼠在11周左右死于惡性腫瘤——主要是MRTs（和人的同類腫瘤在組織學(xué)和全基因組表達(dá)模式上都十分相似）和惡性的TCR依賴的成熟T細(xì)胞淋巴瘤。這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，SNF5的確是一個(gè)活性非常強(qiáng)的抑癌基因，其活性喪失能直接導(dǎo)致癌變。值得一提的是，SNF5的抑癌活性比任何已知的抑癌基因都強(qiáng)：P53失活致小鼠癌變的時(shí)間是20周（是SNF5失活導(dǎo)致癌變時(shí)間的2倍），P16等其他抑癌基因缺失導(dǎo)致的癌變則需要更長(zhǎng)的潛伏期，而且癌變率并不是100%。其他表觀遺傳調(diào)控因子，如MLL和AF9等基因融合，MOZ-TIF2基因融合的致癌性也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到直接驗(yàn)證。

最后，驗(yàn)證表觀遺傳在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用還可以通過(guò)改變表觀遺傳調(diào)控活性能否阻斷或逆轉(zhuǎn)癌變過(guò)程。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的針對(duì)表觀遺傳的4個(gè)藥物都在臨床取得了很好的療效（詳述如下）。我們實(shí)驗(yàn)室利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了抑制Ezh2或Brg1的表達(dá)可以完全阻斷Snf5失活所致惡性腫瘤的發(fā)生，證實(shí)了表觀遺傳調(diào)控因子在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，也為這些分子作為潛在藥物靶分子提供了直接的證據(jù)。

表觀遺傳致癌的可能機(jī)制

越來(lái)越多的證據(jù)支持表觀遺傳在癌癥發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，然而其作用的分子機(jī)制還很不清楚，有待進(jìn)一步深入研究。第一，表觀遺傳通過(guò)影響基因表達(dá)，激活癌基因或抑制抑癌基因，例如表觀遺傳對(duì)VHL、P16、Myc等基因的調(diào)控。第二，表觀遺傳調(diào)控異常會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，從而引發(fā)染色體數(shù)目異常（aneuploidy）、大片段缺失或擴(kuò)增以及DNA修復(fù)機(jī)制紊亂。第三，表觀遺傳可能影響細(xì)胞增殖或凋亡，例如Brg1/Brm缺失后，Rb不再誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其他SWI/SNF也和P53有密切關(guān)系。第四，表觀遺傳可能影響重要信號(hào)傳導(dǎo)通路，如WNT、Hedgehog、TGF、細(xì)胞表面受體及許多激素受體等，這些信號(hào)通路在個(gè)體發(fā)育中具有關(guān)鍵作用，在癌變過(guò)程也扮演重要角色。盡管這些研究剛剛起步，但已經(jīng)得出一些證據(jù)——SWI/SNF和Hedgehog密切相互作用、影響AR/ER信號(hào)、LSD1和TGF相互作用。我們還發(fā)現(xiàn)，SNF5缺失后會(huì)誘導(dǎo)非常惡性的依賴TCR信號(hào)的T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生。最后，表觀遺傳也能影響癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移，例如LSD1可以顯著影響乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，SWI/SNF也被證明與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。

表觀遺傳在臨床中的應(yīng)用

人們?cè)?jīng)認(rèn)為癌癥是一種遺傳性疾病，并花了相當(dāng)大的人力、物力和時(shí)間來(lái)尋找合適的基因治療方法，然而，實(shí)踐證明，試圖將一個(gè)突變的DNA序列變回正常是非常困難的，迄今為止尚無(wú)一例成功；而表觀遺傳的改變卻是可以調(diào)控、可以逆轉(zhuǎn)的，認(rèn)識(shí)到表觀遺傳在癌癥發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，將對(duì)癌癥的臨床預(yù)防、診斷及治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

1預(yù)防

很多證據(jù)表明在癌變過(guò)程中，表觀遺傳變化先于DNA序列變化，且表觀遺傳相對(duì)容易調(diào)控和逆轉(zhuǎn)，這為預(yù)防癌癥提供了新思路。例如，很多致癌因素，如吸煙、酗酒、高脂飲食都能導(dǎo)致DNA甲基化的變化；慢性炎癥和癌癥的關(guān)系，尤其是消化道慢性炎癥導(dǎo)致的食道癌、肝癌、結(jié)直腸癌等已為人們熟知，幽門螺桿菌或丙型肝炎病毒都能導(dǎo)致慢性炎癥繼而發(fā)展為癌癥，而表觀遺傳在此過(guò)程中就起著重要的作用，包括DNA甲基化異常、表觀遺傳性的基因表達(dá)異常，尤其是一些細(xì)胞因子或信號(hào)傳導(dǎo)蛋白（例如IL-B、TNF、IL-8、TGF等等）的異常。因此，目前研究者們都在思考如何調(diào)控DNA甲基化以預(yù)防癌癥。

2診斷

將表觀遺傳應(yīng)用于癌癥診斷主要集中在以下4個(gè)方面。（1）檢測(cè)癌細(xì)胞，DNA甲基化異常和癌癥的相關(guān)性已為人們廣泛接受，隨著近幾年測(cè)序技術(shù)的驚人進(jìn)步，全基因組的甲基化檢測(cè)變得容易，人們發(fā)現(xiàn)幾乎每一種癌癥都有其特有的“甲基化基因組模式”。目前的研究重點(diǎn)集中在發(fā)現(xiàn)這種癌癥特有而正常細(xì)胞沒(méi)有的全基因組水平DNA甲基化標(biāo)記，并開(kāi)發(fā)出簡(jiǎn)單、快速、靈敏、可靠的檢測(cè)試劑盒。（2）針對(duì)高危人群（吸煙者、礦工、慢性炎癥患者、污染嚴(yán)重地區(qū)、有癌癥高發(fā)家族史等人群）的早期檢測(cè)，這方面最好的例子是GSTP1基因啟動(dòng)子的甲基化發(fā)生在80%~90%的惡性前列腺癌患者血液中，但卻與良性前列腺癌無(wú)關(guān)。（3）對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)，目前癌癥治療中最關(guān)鍵的問(wèn)題之一是如何對(duì)組織學(xué)相似的同型癌癥患者進(jìn)行預(yù)后分析，以確定治療策略、選擇治療強(qiáng)度。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種表觀遺傳調(diào)控因子和多種癌癥預(yù)后相關(guān)，例如組蛋白甲基化酶NSD1的活性與神經(jīng)母細(xì)胞瘤、DARK和肺癌、EMPS和腦癌、CDKN2A和直腸癌預(yù)后相關(guān)等等。（4）對(duì)化療效果的檢測(cè)和評(píng)估，目前也是一個(gè)熱門領(lǐng)域。

3治療

比起DNA序列的變化，表觀遺傳的變化更容易調(diào)控和逆轉(zhuǎn)，因此，近年來(lái)對(duì)表觀遺傳在癌癥發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用的發(fā)現(xiàn)讓醫(yī)學(xué)界極為振奮，也為新藥研發(fā)提供了全新的、前景廣闊的一類抗癌靶分子，因而“幾乎每一個(gè)藥物公司都建立了研究開(kāi)發(fā)針對(duì)表觀遺傳調(diào)控的抗癌藥的部門，或者建立了和表觀遺傳研究公司的緊密合作”（TheScientist雜志2010年4月刊）。迄今為止，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了4個(gè)針對(duì)表觀遺傳調(diào)控的藥物：其中兩個(gè)是針對(duì)DNA甲基化的DNMT抑制劑Vidaza和Decitabine，它們被用于Myolodysplastic綜合征及其并發(fā)的急性白血??；另外兩個(gè)是針對(duì)組蛋白去乙酰化HDAC酶的Vorinostat和Romidepsin，主要用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤；這4種藥物的不足之處是缺乏特異性，即對(duì)所有的DNA甲基化酶或組蛋白去乙酰化酶都有抑制作用，因而毒副作用較大。

目前正在研發(fā)其他針對(duì)某一個(gè)特定表觀遺傳調(diào)控因子，包括DNA甲基化酶、組蛋白修飾（乙?；⑷ヒ阴；?、甲基化、去甲基化、磷酸化、去磷酸化等等）酶的特異性更強(qiáng)的藥物，其中，多集中在研發(fā)針對(duì)組蛋白甲基化酶和去甲基化酶的藥物。比起其他調(diào)控方式，組蛋白甲基化/去甲基化調(diào)控的特點(diǎn)有：（1）調(diào)控方式多樣而精確，可以發(fā)生在多個(gè)組蛋白的多個(gè)氨基酸位點(diǎn)，已經(jīng)驗(yàn)證的就有11個(gè)位點(diǎn)，而且甲基化狀態(tài)也有4種——無(wú)甲基、單甲基、雙甲基和三甲基。（2）特異性強(qiáng)：以上多位點(diǎn)的各種甲基化狀態(tài)理論上可以有上百萬(wàn)種不同的組合，因而可以預(yù)見(jiàn)，在不同的細(xì)胞狀態(tài)、不同的基因位點(diǎn)可以有極其特異的甲基化編碼（code）。（3）可逆性：組蛋白甲基化可以通過(guò)各種甲基化酶和去甲基化酶來(lái)快速調(diào)控。（4）基于以上特點(diǎn)，調(diào)控組蛋白甲基化的酶種類繁多（目前已發(fā)現(xiàn)近百種甲基化酶和數(shù)十種去甲基化酶）且有很強(qiáng)的特異性，是非常適于做小分子藥物的靶分子（druggabletargets）。

因此，許多藥物公司正在積極研發(fā)特異性影響某個(gè)組蛋白甲基化酶和去甲基化酶（例如EZH2、MLL、DOT1）活性的新一代抗癌藥物。

總結(jié)與展望

過(guò)去20年來(lái)，癌癥研究最令人興奮的進(jìn)展就是發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了表觀遺傳調(diào)控在癌癥發(fā)生和發(fā)展的各個(gè)階段所起的關(guān)鍵作用。目前，人們已普遍接受染色質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)基因表達(dá)存在影響的觀點(diǎn)，大量的關(guān)于表觀遺傳調(diào)控在癌癥發(fā)生和發(fā)展的各個(gè)階段所起的關(guān)鍵作用的信息已經(jīng)獲得，這些信息對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。腫瘤表觀遺傳學(xué)已成為一個(gè)新興的熱門研究領(lǐng)域。同時(shí)，相比DNA序列變化，表觀遺傳具有高度的可逆性和易于調(diào)控性，因此對(duì)癌癥預(yù)防、診斷、預(yù)后分析及治療都提供了全新的思路和廣闊前景。

然而，表觀遺傳的研究還是存在很多的挑戰(zhàn)。表觀遺傳調(diào)控在癌癥發(fā)生和發(fā)展的各個(gè)階段所起的關(guān)鍵作用的分子機(jī)制尚不清楚。例如，引發(fā)癌變的表觀遺傳的變化是如何開(kāi)始和維持的？表觀遺傳和現(xiàn)在已知的各種癌基因、抑癌基因、信號(hào)通路等是如何相互作用的？表觀遺傳和DNA序列變化在癌癥發(fā)生發(fā)展中孰先孰后，如何相互作用？我們是否能繪制各種癌癥，甚至各種癌癥亞型的，區(qū)別于正常細(xì)胞的“表觀遺傳譜”？這些在癌癥中檢測(cè)出的表觀遺傳變化哪些是真正的“致癌因素（driver）”，哪些是“從屬變化（passenger）”？這些表觀遺傳變化致癌的組織特異性機(jī)制如何？如何設(shè)計(jì)研發(fā)針對(duì)某一個(gè)特定酶蛋白，甚至是其中一個(gè)特定功能基團(tuán)或變異體的小分子藥物？這些問(wèn)題的逐步解決將會(huì)對(duì)癌癥的防治帶來(lái)革命性的變化。