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作者：唐月汀焦曉陽單位：汕頭大學醫學院第一附屬醫院檢驗科

vegf-c促淋巴管新生和淋巴轉移的作用

VEGF-C主要通過與VEGFR-3的結合,誘導瘤內和瘤旁淋巴管形成來促進淋巴管轉移。VEGF-C同源二聚體結合于VEGFR-3后,使其胞內酪氨酸Y1230PY1231發生自身磷酸化,活化細胞骨架蛋白Paxiilin、信號銜接蛋白Src或Shc、生長因子結合蛋白Grb2,從而暴露激酶區PYXNY短肽序列,被VEGF-3連接蛋白SHC(VEGF同源區)的嘧啶帶結合蛋白識別、結合,繼而激活CRB2PERX1P2和PI3KPAKT信號通道,觸發促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)級聯反應,啟動DNA復制,誘導淋巴管內皮細胞肌動蛋白重組,刺激內皮細胞增生。

VEGF-C也可通過依賴于蛋白激酶C的p42P44MAPK通路的活化而介導淋巴上皮細胞的增殖,并提高淋巴管的通透性,以利于癌細胞轉移。此外,VEGFR-3還能與整合素A5B1結合,調節上皮細胞向細胞外基質的浸潤。纖連蛋白(整合素A5B1的主要配體)和VEGF-C156S(VEGFR-3的一種特殊激動劑)都能促進VEGFR-3PA5B的相互作用,使PI3K磷酸化,從而促進上皮細胞的存活。

VEGF-C參與淋巴轉移的機制在各種惡性腫瘤中的研究

1乳腺癌

經淋巴轉移一直是乳腺癌轉移的重要途徑。研究發現,胰島素樣生長因子、雌激素和他莫昔芬出現于VEGF-C的信號轉導上游,通過上調VEGF-C的表達,促進乳腺癌細胞淋巴結轉移。在此過程中,細胞外基質蛋白-1與VEGF-C可能存在協同作用。

2黑色素瘤

VEGF-C不僅可由腫瘤細胞表達分泌,也可由腫瘤間質細胞(成纖維細胞,巨噬細胞)表達。GALLEGO等發現,黑色素瘤的腫瘤邊緣區域的淋巴管比中心區域的多,并瘤旁成纖維細胞中VEGF-C的表達與前哨淋巴結狀態及Clark分級有很強的相關性,提示腫瘤間質細胞表達的VEGF-C對腫瘤的淋巴播散也起著重要作用。

3頭頸部腫瘤

在口腔鱗狀細胞癌(OSCC)中,IL-6可通過PI3KPAKT通路上調VEGF-C的表達,促進癌細胞經淋巴循環的轉移。除帕霉素靶蛋白(MTOR)的活化形式(P-mMTOR)、缺氧誘導因子-1a(HIF-1a)和VEGF(APC)三聯陽性與腫瘤分級、浸潤程度及轉移有關,MTOR-HIF-1a-VEGF(A、C)通路也影響OSCC的預后。在舌癌,環氧合酶-2(Cox-2)表達與VEGF-C表達呈高度相關性,其可能的機制為:Cox-2促進前列腺素E2高表達,后者與活化的An-t-iEP1R結合,誘發HERPNeu-2磷酸化,通過MAPKPP38通路促進NF-kB活化,最后引發VEGF-C高表達。

4消化道腫瘤

接觸蛋白(CNTN-1)是一種甘油磷酸肌醇拋錨細胞粘附分子,也是VEGF-C下游的一種效應物,通過抑制CNTN-1可削弱VEGF-C介導的食管鱗狀上皮細胞癌的擴散轉移。在胃癌,淋巴結轉移陽性的組織其VEGF-CmRNA陽性率比對應的陰性組織高,胃癌中的VEGF-C能促進淋巴管新生,增強癌組織對鄰近組織的侵襲力,而轉染VEGF-C反義引物能減少VEGF-C的表達,從而抑制癌細胞增殖。

在81例未經治療的結、直腸原發癌中,發現癌組織邊緣區域的VEGF-C都比中央區域的高,相關性研究證實:瘤旁VEGF-C與TNM分期、淋巴管侵襲性及淋巴轉移有關。根據患者VEGF-A、C的水平將患者分為三組:VEGF-A、C都呈高表達的病人預后最差,而其中一個高表達次之,兩者都呈弱表達的患者預后最好,提示VEGF-A與VEGF-C共同參與淋巴轉移,在一定程度上加強了VEGF-C的功能。在膽囊癌患者中也發現了相似結果,并發現VEGF-C與VEGFR2P3的同時高表達,說明這一作用過程可能存在自分泌機制。在胞內用siR-NA以及胞外用VEGF-C的中和抗體抑制試驗中,都能抑制腫瘤的生長和浸潤,VEGF-C可通過自分泌的機制促進消化道腫瘤的生長和浸潤。

5生殖系腫瘤

E-cadherin是一種Ca2+依賴性的跨膜糖蛋白,在其表達失調時,會使細胞間粘附緊密性降低,使癌細胞易脫落而發生遠處轉移;基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)能降解細胞外基質增加腫瘤的侵襲性,研究發現,相對于卵巢的交界瘤和良性腫瘤,卵巢癌中VEGF-C、MMP-2和E-cadherin都有顯著性升高,且VEGF-C與MMP-2呈正相關、與E-cadherin呈負相關,這為研究VEGF-C參與轉移的機制提示了一個新方向。

6白血病

SHIRASAKI等在TCF3PPBXI(t(1,19))融合基因陽性的患者中發現,白血病細胞中VEGF-C和VEGFR-3表達量明顯增多;治療緩解后其水平降至正常,復發后又上升至原來的水平;VEGF-C表達增高的機制可能是由于腫瘤細胞的高代謝改變而造成組織缺氧,HIF-1A分泌增加,上調VEGF-C的表達。在加入VEGF-C的中和抗體后,原始細胞的增殖被抑制,提示在TCF3PPBXI融合基因陽性的白血病中,VEGF-C通過自分泌的形式刺激原始細胞的增殖擴散。

VEGF-C或抗VEGF-C的臨床應用

1VEGF-C靶向治療惡性腫瘤的臨床研究可溶性血管內皮細胞生長因子受體-2(sVEGFR-2)由內皮細胞釋放,其mRNA及蛋白在野生鼠的多種組織以及血漿中均有分布。這種剪接變體因含有VEGF-C結合域卻沒有VEGFR-2的功能域,能消耗VEGF-C,減少其與VEGFR-2的結合,繼而削弱其介導的促血管、淋巴管新生功能,抑制淋巴轉移。

在神經細胞瘤各級浸潤組中,淋巴轉移越嚴重,sVEGFR-2的濃度則越低,提示sVEGFR-2可抑制淋巴轉移,有望應用于惡性腫瘤治療中。核仁素是內皮他丁的一個新型受體,可選擇性的表達于新生淋巴管內皮細胞的表面,但在正常靜止的淋巴管上無表達,這種選擇性表達決定了內皮他丁經核仁素通路治療惡性腫瘤的特異性及非藥物抵抗性。其他如雷帕霉素、依維莫司及噬菌體衍生的人類單克隆完全抗體片段,均因有降低VEGF-C表達的作用而在抗腫瘤轉移治療中有一定的應用前景。此外,塞來昔布可降低VEGF-C和COX-2的表達,將其在放療前使用,可增加放療的敏感性。

2VEGF治療抵抗的發生可能與VEGF-C與VEGF家族其他成員的交叉作用有關目前,很多抗VEGF-A療法被批準應用于臨床治療血管增殖性疾病。其在治療初期取得較好的療效,但很快出現治療抵抗。由于VEGF-A也可與VEGFR-2結合而發揮促血管新生作用,VEGF-C、-A的交互作用成為關注的焦點。利用siRNA分別或同時敲除VEGF-AP-C基因,發現敲除VEGF-A導致VEGF-C表達增強,即VEGF-C可以補償VEGF-A的丟失;相反,敲除VEGF-C會導致VEGF-A表達減少,即VEGF-A不能補償VEGF-C的丟失。抗VEGF-C治療不易產生抵抗,又能同時阻斷淋巴管新生和血管新生,可能是比抗VEGF-A治療更好的靶點,而且可獲得更持久的療效。因此,VEGF-C有望成為抗腫瘤治療的更優靶點。

展望

VEGF-C作為VEGF家族中重要的一員,既能促淋巴管新生又能促進血管新生,在腫瘤轉移中發揮著重要作用。隨著VEGF-C在各惡性腫瘤轉移中作用機制的明了,加之抗VEGF-C治療具有副作用小和不易產生治療抵抗的優勢,靶向VEGF-C治療將會更多應用于多種腫瘤的個性化治療中。