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作者：黃永紅徐方云呂農(nóng)華單位：南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室

aqp5的調(diào)節(jié)

目前研究表明:AQP的調(diào)節(jié)因素包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子等。AQP5的調(diào)節(jié)大致分為長(zhǎng)時(shí)調(diào)節(jié)和短時(shí)調(diào)節(jié)兩種方式。長(zhǎng)時(shí)調(diào)節(jié)是指通過(guò)改變細(xì)胞上AQP5的表達(dá)量來(lái)調(diào)節(jié)跨膜水的轉(zhuǎn)運(yùn)。激素和細(xì)胞因子可在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)AQPmRNA和蛋白的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)跨膜水的轉(zhuǎn)運(yùn)。SMITH等。在人唾液腺上皮細(xì)胞中加人干擾素α，1h后AQP5的蛋白和mRNA均顯著上調(diào)，但其機(jī)制尚不明確。腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactorα)、表皮生長(zhǎng)因子(kertinocytegrowthfactor)使鼠肺上皮細(xì)胞AQP5基因表達(dá)下調(diào)。

短時(shí)調(diào)節(jié)是指在內(nèi)環(huán)境某些因素的作用下改變AQP5蛋白的活性來(lái)調(diào)節(jié)跨膜水的轉(zhuǎn)運(yùn)。目前認(rèn)為短時(shí)調(diào)節(jié)可通過(guò)兩種機(jī)制即“穿梭”機(jī)制和磷酸化機(jī)制來(lái)進(jìn)行。通過(guò)胞吐、內(nèi)吞作用及環(huán)磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophophate，cAMP)誘導(dǎo)作用使AQP從胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)移到胞膜上，從而增加膜對(duì)水的通透性，稱之為“穿梭”機(jī)制。PARVIN等研究已證實(shí)，血管活性腸肽可刺激AQP5在Brunner''''s腺細(xì)胞由胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)移至頂膜。AQP5蛋白含有PKA序列，可直接受磷酸化作用調(diào)節(jié)。在某些因素作用下，腺苷酸環(huán)化酶被激活，使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加，進(jìn)而活化PKA催化AQP5上絲氨酸磷酸化，從而增加細(xì)胞膜對(duì)水的通透性。YANG等研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的小鼠肺上皮細(xì)胞中cAMP可誘導(dǎo)AQP5mRNA和蛋白的表達(dá)，并且使胞漿AQP5轉(zhuǎn)位至胞膜。但SIDHAYE等的研究則認(rèn)為cAMP對(duì)AQP5的表達(dá)具雙重作用，即短時(shí)接觸cAMP可減少胞膜AQP5的表達(dá)，而長(zhǎng)期接觸cAMP后胞膜AQP5的表達(dá)可恢復(fù)。由于上述兩研究小組結(jié)果存在差異，尤其是都未提供cAMP依賴的PKA介導(dǎo)的AQP5磷酸化的直接證據(jù)，因此，AQP5與cAMP之間關(guān)系尚無(wú)定論。

AQP5在腫瘤中的表達(dá)

目前已報(bào)道AQP5異常表達(dá)見(jiàn)于卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、慢性白血病、胃癌和乳腺癌等多種腫瘤組織或細(xì)胞中。在某些腫瘤組織中，AQP5的表達(dá)量與患者的臨床特征和病理特征相關(guān)。

YANG等研究發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤組織中AQP5表達(dá)陽(yáng)性率在50%以上，AQP5主要定位于良性腫瘤的基底膜、交界性腫瘤的頂膜和基底膜，彌散分布于惡性卵巢腫瘤組織中，且AQP5在惡性和交界性腫瘤中的表達(dá)量明顯高于良性腫瘤和正常卵巢組織。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，AQP5的表達(dá)水平與患者的腹水量和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。CHAE等采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)了408例非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)組織標(biāo)本的AQP5表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AQP5在NSCLC組織中表達(dá)陽(yáng)性率為35.3%，而且有AQP5陽(yáng)性表達(dá)的患者其腫瘤復(fù)發(fā)率較AQP5陰性表達(dá)者更高，無(wú)瘤生存期更短。MACHIDA等采用免疫組織化學(xué)、Westernblot和PCR方法檢測(cè)了160例不同組織類型的肺癌標(biāo)本中AQP5表達(dá)，并分析其與臨床病理特征之間的關(guān)系，結(jié)果表明56%肺癌組織表達(dá)AQP5，尤其是腺癌組織陽(yáng)性率更高，且AQP5的表達(dá)量與細(xì)胞分化程度呈正相關(guān)，但與患者的預(yù)后無(wú)關(guān)。該結(jié)果與CHAE等的報(bào)道不一致，這可能與兩者實(shí)驗(yàn)所用的標(biāo)本數(shù)量和抗體試劑差異有關(guān)。

CHAE等研究發(fā)現(xiàn)加速期慢性髓系白血病(CML)患者AQP5表達(dá)水平較慢性期CML患者高，且AQP5表達(dá)高者更易產(chǎn)生耐藥性。KANG等發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌早期AQP5即可被誘導(dǎo)表達(dá)，并持續(xù)到結(jié)直腸癌晚期，甚至在肝轉(zhuǎn)移灶中亦有表達(dá)。國(guó)內(nèi)姜廷樞等對(duì)90例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌AQP5的表達(dá)與患者臨床病理特征之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果表明乳腺癌組織AQP5的表達(dá)與腫瘤組織學(xué)分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腫瘤分化程度低則AQP5表達(dá)強(qiáng)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者AQP5表達(dá)明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者?；谏鲜鲅芯烤C實(shí)了AQP5在腫瘤組織中呈高表達(dá)，提示AQP5很可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。但AQP5通過(guò)何種方式影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，仍需深入研究。

由于AQP5介導(dǎo)水分子的快速轉(zhuǎn)運(yùn)，故推測(cè)AQP5通過(guò)允許水分快速進(jìn)入生長(zhǎng)的腫瘤組織參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。近年有關(guān)AQP參與腫瘤新生血管形成、腫瘤細(xì)胞遷移、增殖和凋亡的研究多有報(bào)道，也提示AQP5還有可能通過(guò)這些方式參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

AQP5對(duì)腫瘤生物學(xué)功能的影響

多種腫瘤組織中AQP5呈高表達(dá)還可能與該腫瘤惡性表型的獲得密切相關(guān)。許多研究表明，AQP5可通過(guò)影響腫瘤的增殖和凋亡參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。ZHANG等研究發(fā)現(xiàn):肺癌細(xì)胞的增殖能力與腫瘤細(xì)胞AQP5表達(dá)水平呈正相關(guān);同時(shí)，外源性表達(dá)AQP5的肺癌細(xì)胞其增殖相關(guān)蛋白PCNA和c－myc蛋白表達(dá)亦增強(qiáng)，該增強(qiáng)作用可能是通過(guò)EGFR－ERK1/2－p38MAPK通路介導(dǎo)的。在結(jié)腸癌中，KANG等研究小組發(fā)現(xiàn)，AQP5過(guò)表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞Rb蛋白磷酸化增加，其可能活化Ras/ERK/Rb信號(hào)通路。YAN等發(fā)現(xiàn)，抗癌藥表沒(méi)食子兒茶精(EGGC)可抑制卵巢癌SKOV3細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)SKOV3細(xì)胞凋亡，且EGGC可下調(diào)SKOV3細(xì)胞AQP5表達(dá)，該抑制作用可能與NF－κB信號(hào)通路相關(guān)。CHAE等發(fā)現(xiàn)，AQP5過(guò)表達(dá)的K562細(xì)胞AKT磷酸化增強(qiáng)，提示AQP5可能通過(guò)AKT信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡。由此可見(jiàn)，AQP5可通過(guò)多條信號(hào)通路影響腫瘤的增殖與凋亡。但這些通路之間是否存在交互作用共同參與AQP5對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡的調(diào)控還有待更多、更深入的研究。

AQP5可介導(dǎo)細(xì)胞膜對(duì)水的快速轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)細(xì)胞的遷移能力，故推測(cè)AQP5可通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移而參與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。MACHIDA等分析了160例不同組織類型的肺癌組織水通道蛋白表達(dá)差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)侵襲性肺腺癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)AQP1和AQP5，且伴有細(xì)胞極性丟失和胞內(nèi)重分布。CHAE等的研究表明，外源性表達(dá)AQP5的正常肺上皮細(xì)胞BEAS－2B可發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)，細(xì)胞呈成纖維樣改變，失去細(xì)胞－細(xì)胞間連接和細(xì)胞極性，而且細(xì)胞上皮標(biāo)志蛋白表達(dá)下調(diào)、間質(zhì)標(biāo)志蛋白表達(dá)則上調(diào)，提示AQP5可通過(guò)EMT促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

CHEN等采用RNAi技術(shù)敲除人肺癌細(xì)胞SPC－A1AQP5基因表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，AQP5沉默可明顯減少SPC－A1細(xì)胞的遷移和侵襲能力，且認(rèn)為其遷移和侵襲能力下降與沉默AQP5降低細(xì)胞水的通透性、調(diào)節(jié)細(xì)胞大小和形態(tài)有關(guān)。ZHANG等研究發(fā)現(xiàn)AQP5高表達(dá)可通過(guò)上調(diào)肺癌細(xì)胞MUC5AC表達(dá)而增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)AQP5參與了腫瘤的轉(zhuǎn)移。鑒于前述研究多方面證實(shí)了AQP5與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力的獲得相關(guān)，可以斷定AQP5極有可能成為抗腫瘤轉(zhuǎn)移的新靶標(biāo)。

展望

AQP5在多種腫瘤組織中呈高表達(dá)，且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、化學(xué)藥物耐藥性的形成密切相關(guān)。但AQP5可否作為腫瘤惡性生物學(xué)行為及預(yù)后判斷的指標(biāo)，進(jìn)而成為腫瘤治療的新靶標(biāo)仍有待深入研究。有關(guān)AQP5的調(diào)節(jié)方面，AQP5與cAMP之間關(guān)系尚無(wú)定論，仍需要進(jìn)一步研究以提供cAMP依賴的PKA介導(dǎo)的AQP5磷酸化的直接證據(jù)。此外，臨床組織標(biāo)本中AQP5表達(dá)與患者臨床特征的相關(guān)性方面尚存在不一致，這可能與不同研究小組所用的病例標(biāo)本、樣本大小、組織學(xué)類型和人種不同有關(guān)，具體情況如何還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，隨著對(duì)AQP5在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及其調(diào)節(jié)機(jī)制的逐漸闡明，探討基于AQP5的表達(dá)和調(diào)控來(lái)干預(yù)腫瘤生物學(xué)行為的各種治療方式將為臨床腫瘤治療提供新的思路和新的方法。