本站小編為你精心準備了中醫中藥在肺癌靶向治療中的研究進程參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

摘要：肺癌是最常見的惡性腫瘤之一。雖靶向藥物的問世給肺癌的治療帶來了新的希望，然有眾多研究報道傳統中醫中藥治療與靶向治療之間存在明顯協同作用。該文從臨床研究中醫中藥在肺癌靶向治療中發揮的減毒、減輕肺癌癥狀、減少腫瘤轉移復發等方面及實驗研究中醫中藥對腫瘤細胞的抑制、對腫瘤血管生成的抑制、逆轉靶向藥物耐藥等方面進行歸納，以期為臨床治療提供參考依據。

關鍵詞：中醫中藥；靶向治療；肺癌；研究進展；綜述

原發性肺癌是目前最常見惡性腫瘤之一，無論是發病率還是病死率，近幾十年來一直居于癌癥的首位[1-2]。雖目前有手術、放療、化療等多種治療方式，但對于晚期肺癌患者的預后仍不理想，5年生存率僅為16.8%[3]。而靶向藥物的問世給肺癌的治療帶來了新的希望，標示著肺癌已經進入到基因分型的個體化治療時代，即進入了一個精準治療的時代。分子靶向治療已被NCCN指南推薦作為一線標準治療[4]。吉非替尼、厄洛替尼等多種靶向藥物在臨床上也取得了卓越的療效[5]。然而隨著靶向藥物的使用，隨之而來的靶向藥物的耐藥性、毒副作用成了困擾臨床工作者的首要問題。而有研究報道中醫中藥在肺癌靶向治療的療程中起著一定的作用，如減輕毒副作用保證靶向治療療程的完整性、減輕肺癌癥狀改善生活質量、增強抗腫瘤療效、逆轉靶向藥物耐藥、提高生存率等方面，中醫藥治療與靶向治療之間都存在明顯的互補性[6]。現就近年來中醫中藥聯合靶向治療在肺癌治療中的研究進展進行綜述。

1中醫中藥在肺癌靶向治療的臨床研究

1.1減輕毒副作用，保證靶向治療療程的完整性

雖以表皮生長因子受體（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）為靶點的分子靶向藥物被臨床廣泛應用于EGFR突變和ALK陽性的肺癌患者，在肺癌的治療進展中具有里程碑意義。但不難發現隨著靶向治療的應用，由靶向治療引起的不良反應在臨床上也日漸顯現出來。靶向藥物的常見不良反應有皮疹、腹瀉、間質性肺炎等，影響著患者的日常生活及生活質量[7-8]，甚有少數嚴重病例，患者因耐受不了靶向藥物的不良反應，不得不中途中斷其靶向治療，使靶向治療的療程無法得到保證。然而此時，適當的中醫中藥介入，在減輕靶向藥物的毒副作用方面發揮著顯著的療效，既能減輕靶向治療帶來的不良反應，還能保證患者靶向治療的療程。中醫治療疾病講究辨證論治，李平教授[9]認為肺經風熱是皮疹的主要病機，主張對EGFR-TKI靶向治療引起的皮疹從肺論治，創立“LG09老鸛草外洗方”（老鸛草、苦參、紫草、白鮮皮等）以清泄肺熱、涼血消風。李陽等[10]認為治療藥物性皮疹的原則在于清熱化濕祛風，采用在臨床總結的經驗方（金銀花、苦參、紫草、威靈仙各30g，黃芩、百部各20g，黃精15g）外洗于皮損部位，治療因使用吉非替尼、厄洛替尼、鹽酸埃克替尼等靶向藥物引起的皮疹，取得了很好的療效。腹瀉是靶向藥物引起的另一常見不良反應。浙江省級名醫龐德湘教授[11]認為靶向藥物多屬“藥毒”范疇，腹瀉的產生因藥毒損害臟腑，通調水道功能失司。主張采用千金葦莖湯加參苓白術散以清熱減毒、健脾益肺治療因靶向藥物引起的腹瀉。除了治療因接受靶向治療后引起的不良反應，中醫在治療疾病方面更強調未病先防。如張瓊等[12]基于中醫養生理論，提出采用經絡脈穴按摩、情志護理、移情易性、安靜神志等方式有效的降低了接受靶向藥物治療后患者不良反應的發生率及嚴重程度。

1.2減輕肺癌癥狀，改善生活質量

研究發現肺癌患者出現的癥狀負擔比其他腫瘤患者嚴重程度更重[13]。反復發作的咳嗽、咳痰伴隨著肺癌病程的所有階段，嚴重影響著肺癌患者生活質量。若能減輕患者癥狀，不僅能增加患者治療的信心[14]，還能改善患者生活質量。而臨床研究發現，中醫藥在減輕肺癌癥狀上有著獨特的優勢及療效。如高佩等[15]對非小細胞肺癌治療組采用復康方（百合20g，赤芍20g，丹參30g，黃芩12g，重樓15g，白術20g，陳皮10g，炮姜10g，藿香15g，烏梢蛇20g，蟬蛻10g等）聯合鹽酸埃克替尼，結果顯示咳嗽、咳痰、咯血等主要癥狀的改善明顯優于單用埃克替尼，且治療組KPS評分有效率達63.3%，明顯高于單用埃克替尼的36.7%。張超等[16]對肺癌的治療，在吉非替尼治療的同時采用灌腸給藥的方式接受解毒消癰類中藥（半枝蓮、白花蛇舌草、連翹、枳實、杏仁、桔梗、大黃炭等）辨證加減治療，采用EORTCQLQ-C30量表評分標準評價，發現其療效明顯優于單用吉非替尼治療，且患者的生活質量方面（如認知功能、疼痛、惡心嘔吐、食欲等）得到明顯改善。梁娟等[17]采用艾迪注射液聯合吉非替尼，在疼痛、咳血等癥狀上也取得了一定的療效。

1.3減少轉移復發，提高生存率

轉移和復發是病情惡性的標志之一，而肺癌患者腦轉移的發生率很高。雖對于腦轉移患者傳統治療是接受全腦放療或化療，但因對正常腦組織的損害及血腦屏障的原因，臨床療效并不理想。雖小分子的靶向藥物更易通過血腦屏障，但目前能選擇性進入腦脊液的靶向藥物很少，對接受靶向治療的肺癌患者發生腦轉移的臨床療效不佳[18]。而盡早中醫藥介入能在一定程度上降低肺癌患者轉移復發，提高生存率。這源于中醫經典的“既病防病”的治病思想。如張璇回顧性分析了303例經EGFR-TKIs治療的肺癌臨床病例，采用COX回歸模型分析，發現中醫藥干預是預后的獨立保護因素，經中醫藥干預的患者疾病進展風險較未干預的患者下降0.567倍[19]。王斌等[20]采用“辨病與病證”的中醫治病思路自擬四蟲散（全蝎、蜈蚣、地龍、僵蠶）加減聯合鴉膽子油乳注射液和靶向藥物治療肺癌腦轉移，結果所有患者中位隨訪時間高達13.2個月。治療組中位生存時間達11.7個月，而未經過中醫辨病辨證的對照組中位生存時間9.4個月。柴小妹等[21]進一步對PS≤2分晚期非小細胞肺癌采用扶正抗癌方聯合吉非替尼治療，并隨訪2年。發現采用扶正抗癌方聯合治療與單獨吉非替尼治療的平均無進展生存期（PFS）分別為12.0、7.9個月，平均總生存期（OS）分別為16.8、14.0個月。從PFS與OS數值的比較，不難發現，盡早的中醫中藥介入對晚期肺癌患者的生存率有了明顯的提高。然而中醫中藥的介入對于肺癌的治療不僅僅局限于提高生存率，有研究發現中成藥也能夠抑制EGFR基因的突變和癌細胞浸潤及轉移。如劉浩等[22]研究參一膠囊（主要成分人參皂苷Rg3）聯合吉非替尼，雖近期療效與單用吉非替尼無明顯差異，但對遠期療效顯著，且對部分患者進行了EGFR突變檢測，治療組突變率（37.5%）低于對照組（40%）。王雪華等[23]將116例肺癌患者，治療組59例采用消癌平注射液聯合吉非替尼，對照組單用吉非替尼治療。28d后通過將肺癌組織做免疫組化法分析，發現消癌平注射液能夠通過下調核增殖抗原Ki67蛋白[24]及上調p53蛋白表達抑制癌細胞浸潤及轉移。

2中醫中藥在肺癌靶向治療的實驗研究

2.1增強對腫瘤細胞的抑制作用

中藥中藥聯合靶向藥物能增強對腫瘤細胞的抑制作用，表現在多方面，如抑制腫瘤細胞的增殖、誘導細胞凋亡、抑制侵襲與轉移[25]等。康小紅等[26]研究得出蟾毒靈（10nmol/L）聯合吉非替尼1μmol/L對肺癌細胞H1975即能發揮抑制作用，而單用吉非替尼濃度需要達到5μmol/L以上才開始表現出抑制作用。單用吉非替尼細胞凋亡率為7.32%±1.08%，而與中藥聯合凋亡率能達到61.64%±5.61%。其對肺癌腫瘤細胞的抑制機制與下調H1975細胞p-EGFR、p-Met、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）、磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）表達，阻斷EGFR/PI3k/Akt信號通路有關。舒琦瑾[27]發現南方紅豆杉水提物聯合厄洛替尼可通過抑制EGFR/MAPK信號通路中P-EGFR、P-ERK、P-JNK蛋白表達而起到抑制腫瘤細胞生長的效果。黃佳琴等[28]采用固攝方聯合吉非替尼抑制A549小鼠，通過免疫組織化學法檢測到BCL-2、TIMP-2及Top-2的表達均有不同程度增強，CD31表達下降，發現固攝方對腫瘤細胞的抑制作用是通過多靶點實現的。

2.2抑制腫瘤血管的生成

血管生成是貫穿腫瘤生長的重要特征，持續血管生成是惡性腫瘤的特征之一。而在血管生成過程中，血管內皮生長因子（VEGF）對腫瘤血管生成的促進作用已確定與人類癌癥的發病相關，抑制VEGF途徑是一種重要有效的抗癌途徑[29]。寇軍燕等[30]發現消癌平聯合熱療可通過降低VEGF蛋白表達介導腫瘤血管生成作用來抑制耐吉非替尼人肺腺癌A549細胞株的增殖。

2.3逆轉靶向藥物耐藥的作用

隨著靶向藥物的使用，另一個困擾臨床工作者的問題出現了，即經EGFR-TKIs治療有效的非小細胞肺癌患者，在6~12個月后均會出現獲得性耐藥[31]。耐藥性的出現使肺癌靶向治療進入瓶頸期。研究表明EGFR-TKI耐藥機制主要是產生了T790M突變與C-MET基因擴增。盡管目前針對EGFR-TKI耐藥的治療策略包括聯合MET抑制劑、不可逆性的TKI和下游抑制劑等取得了可喜的效果，但被應用于臨床的藥物還較少[32]。而來自天然藥材的中醫藥具有多層次、多靶點綜合調節的特點，與靶向藥物結合取長補短，相得益彰，既可彌補中醫藥在病灶控制方面的不足，又可避免靶向治療耐藥之弊。如范方田等[33]利用外源性肝細胞生長因子（HGF）誘導的EGFR-TKIs耐藥模型PC-9細胞，在加入HGF（20ng/mL）后，不加告達庭（中藥白首烏中提取的一種C21甾體苷元）時，可見PC-9細胞對吉非替尼（1μmol/L）產生耐藥，而隨著告達庭濃度逐漸增加到32μmol/L時，抑制細胞增殖作用越來越強。與HGF+吉非替尼組比較，HGF+吉非替尼組+告達庭組顯著降低p-Met、p-PI3K和p-Akt的表達水平，通過抑制Met/PI3K/Akt通路發揮逆轉耐藥效應。郜飛宇等[34]發現β-欖香烯莪術（莪術的提取物）能通過下調耐藥細胞內p-Erk、p-Akt表達水平逆轉肺腺癌PC9/ZD細胞株吉非替尼的耐藥。除了以上中藥成分，還有研究報道大黃素[35]、消癌平注射液（中藥通關騰的精提取物）[36]、金復康口服液[37]等都能表現出一定逆轉靶向藥物耐藥的作用。

3總結與展望

中醫中藥對于肺癌的治療主張從整體觀念出發，通過辨證論治，調整機體陰陽、臟腑功能的平衡。在肺癌靶向治療中的優勢在于既可通過多種途徑發揮其抗腫瘤作用，又可減輕靶向藥物的毒副作用，減輕肺癌癥狀，改善生活質量，還能逆轉靶向藥物耐藥性、降低復發轉移與提高生存率等，其治療效果已經被大量臨床實踐和實驗研究所證明。但目前中醫中藥聯合靶向藥物治療兩者之間的關系仍是以靶向藥物為主，中醫中藥為輔[38-40]。通過中醫中藥適時的介入，最大程度的發揮中醫中藥與靶向藥物之間的協同作用。雖目前中醫中藥在肺癌靶向治療中的協同作用明確，但縱觀目前中醫中藥聯合靶向治療的研究會發現也存在不足，主要表現在如下方面：（1）缺乏多中心隨機對照大樣本研究；（2）在研究中藥提高生存率的臨床數據中，若能延長其隨訪時間將更加具有說服力；（3）中藥具體的抗癌機理和抑癌的有效成分仍然有待進一步研究，尤其是某些藥方中藥物較多，組成成分復雜，在這其中找出有抑癌效果的成分，并研究出機制，對研究者來說是一項艱難的工作。進一步研究中醫中藥與靶向藥物如何聯合發揮其最大的臨床療效及其作用機制將是今后研究的方向。

參考文獻：

[6]張恩欣.中醫腫瘤學與靶向治療的關系[J].中醫研究，2010，23(6)：2-4.

[9]王秀改，李平.李平教授從肺論治EGFR-TKI所致皮疹的經驗[J].中醫藥學報，2014(2)：108-110.

[10]李陽，鄧天好，王云啟，等.清熱解毒祛濕外洗方對肺癌靶向藥物服藥者藥物性皮疹療效的臨床觀察[J].湖南中醫雜志，2016(9)：70-72.

[11]胡正國，龐德湘.龐德湘教授治療肺癌靶向治療所致腹瀉經驗總結[J].廣西中醫藥大學學報，2014(4)：18-20.

[12]張瓊，朱惠瑛.基于中醫養生理論的早期護理干預對晚期肺癌使用靶向藥物不良反應的影響[J].貴陽中醫學院學報，2017，39(2)：76-80.

[13]張立力，李琳，趙陽，等.肺癌患者治療期間癥狀群及其變化研究[J].中國實用護理雜志，2016，32(18)：1369-1373.

[15]高佩，王云啟.肺復康方聯合分子靶向藥治療非小細胞肺癌30例臨床觀察[J].湖南中醫雜志，2016(9)：5-8.

[16]張超，童佳兵，王彬，等.解毒消癰中藥灌腸聯合靶向藥物治療老年晚期非小胞肺癌的臨床觀察[J].陜西中醫，2015(8)：1017-1019.

[17]梁娟，李寶平，李娟，等.吉非替尼聯合艾迪注射液治療晚期非小細胞肺癌80例臨床觀察[J].中國藥物與臨床，2014(7)：957-959.

[18]黎揚斯，江本元，吳一龍，等.新一代靶向藥物在肺癌中樞神經系統轉移中的作用--有望克服血腦屏障[J].循證醫學，2016，16(5)：257-260.

[19]許海柱，張璇，孫建立.EGFR-TKIs結合中醫藥治療晚期非小細胞肺癌的多因素分析[J].時珍國醫國藥，2017，28(9)：2156-2158.

[20]王斌，田華琴，王艷杰，等.四蟲散聯合鴉膽子油乳治療非小細胞肺癌腦轉移臨床研究[J].中醫學報，2016(1)：8-11.

[21]柴小姝，吳萬垠，李柳寧，等.扶正抗癌方聯合吉非替尼治療PS≤2分晚期NSCLC的療效與安全性研究[J].現代中西醫結合雜志，2014，23(3)：229-231，250.

[22]劉浩，侯煒，王輝，等.參一膠囊聯合吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌50例臨床研究[J].中醫雜志，2012(11)：933-935，966.

[23]王雪華，陳哲.消癌平注射液聯合吉非替尼對肺癌患者Ki67及p53蛋白表達的影響[J].現代中西醫結合雜志，2016，25(24)：2683-2685.

[26]康小紅，龔亞斌，王立芳，等.蟾毒靈聯合吉非替尼對肺癌細胞H1975的影響及機制研究[J].中國中西醫結合雜志，2013，33(8)：1081-1085.

[27]單雙雙，舒琦瑾.南方紅豆杉水提物協同厄洛替尼對人肺癌A549細胞COX-2、MMP-2表達的影響[J].新疆醫科大學學報，2013(6)：789-792.

[28]黃佳琴，李忠.固攝方聯合吉非替尼抑制A549小鼠肺癌組織機制研究[J].中醫學報，2014(4)：476-478.

[30]寇軍燕，黃靜，鄭婉珍，等.消癌平聯合熱療對耐吉非替尼人肺癌A549細胞的抑制作用及其血管內皮生長因子表達的影響[J].浙江中醫雜志，2016，51(6)：414-415.

[32]車麗娜，陳軍.晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI獲得性耐藥機制及治療策略[J].現代中西醫結合雜志，2015(30)：3410-3412.

[33]范方田，卞慶亞，吳紅雁.告達庭聯合吉非替尼逆轉HGF誘導的非小細胞肺癌對EGFR-TKI的獲得性耐藥研究[J].中國生化藥物雜志，2016(6)：56-59.

[34]郜飛宇，張愛琴，孫燕.欖香烯對肺腺癌PC9/ZD細胞株吉非替尼耐藥的逆轉作用[J].中華中醫藥學刊，2014，32(1)：131-133，230.

[35]歐陽學農，房文錚，吳淡森，等.大黃素逆轉非小細胞肺癌EGFR-TKI耐藥的機制研究[J].臨床腫瘤學雜志，2014，19(11)：967-971.

[36]葛淑瑜，陳建，張家建，等.消癌平逆轉厄洛替尼非小細胞肺癌耐藥的作用機制研究[J].浙江中醫雜志，2014，49(7)：532-534.

[37]孫璽媛，姜梅，張偉，等.金復康口服液對非小細胞人肺腺癌吉非替尼獲得性耐藥的影響[J].中藥材，2014，37(7)：1254-1258.

[38]梁媛，李琳琳，辛田，等.欖香烯聯合吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌療效與安全性研究[J].遼寧中醫藥大學學報，2018，20(2)：147-150.

[39]榮震，陳羽娜，莫春梅，等.中醫藥干預NLRP3炎癥小體治療非小細胞肺癌的研究進展[J].遼寧中醫雜志，2017，44(11)：2447-2449.

[40]盧萬里.復方苦參注射液聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].遼寧中醫雜志，2017，44(6)：1214-1215.

作者：周珍；張瑩雯 單位：武漢大學中南醫院