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【摘要】目的建立蘆丁滲透泵片體外釋放度測定方法。方法考察不同溶出方法、溶出介質和攪拌槳速度對蘆丁滲透泵片體外釋藥的影響，用紫外分光光度法測定蘆丁的含量，并用不同配比處方的蘆丁滲透泵片制品進行體外釋放度差異測定。結果溶出介質的pH值、溶出方法及攪拌槳轉動速度均對蘆丁滲透泵片體外釋藥行為無顯著影響；確定了釋放介質的種類與體積、溶出方法和攪拌槳轉速，建立了蘆丁滲透泵片體外釋放度測定方法，并能測出不同配比處方的蘆丁滲透泵片制品體外釋放度差異。結論所建立的釋放度測定方法能有效地對輔料進行篩選，可以用于處方優化等。

【關鍵詞】蘆丁；滲透泵片；體外釋放度

藥物體外釋放度是指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規定條件下釋放的速率和程度，是評價藥物制劑質量的內在指標，是制劑質量控制的重要手段。蘆丁為槲皮素的3-O-蕓香糖苷，具有廣泛的藥理作用［1,2］，臨床用于防止腦溢血、高血壓病等心血管疾病。蘆丁口服普通片劑存在給藥頻繁的問題，開發蘆丁口服滲透泵片，可降低給藥頻率，提高患者用藥的順應性。蘆丁滲透泵片的體外釋放度方法的研究，是處方設計和優化的重要保證。本實驗對蘆丁滲透泵片體外釋放度方法進行研究。

1儀器與試藥

TU-1201紫外可見分光光度計(北京普析通用儀器有限責任公司)；ZRS-8智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)；SartriusBP211S型電子天平(德國賽多司)；BUG25.12型超聲清洗機；DSY-1-4孔電熱恒溫水浴鍋(北京國華醫療器械廠)；DGG-9240型電熱恒溫鼓風干燥箱(上海森信實驗儀器有限公司)。

蘆丁原料藥（四川彭縣植化廠，批號：002807）；蘆丁對照品（蘆丁含量≥91.7%，中國藥品生物制品檢定所，批號：100080-200306）；蘆丁滲透泵片試制品（成都醫學院藥學實驗室自制，批號：080427）；無水乙醇、氫氧化鈉、鹽酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀均為分析純，水為純化水。

2方法與結果

2.1蘆丁含量測定方法的建立

2.1.1測定波長的選擇精密稱取經干燥器干燥至恒重的蘆丁對照品適量數份，置容量瓶中，分別加入乙醇、純水、0.1mol/LHCl、pH4.5磷酸鹽緩沖液、pH7.4磷酸鹽緩沖液，超聲使溶解并定容，制成濃度為12mg·L-1的蘆丁對照品溶液，以相應溶劑為空白，在200～500nm進行波譜掃描，結果蘆丁紫外吸收光譜由兩個主要吸收帶組成，帶Ⅰ在350～370nm之間，帶Ⅱ在250～275nm之間，帶Ⅱ吸收峰的強度大于帶Ⅰ（見圖1），本實驗選用帶Ⅱ吸收峰對應的吸收波長為測定波長。

2.1.2專屬性研究分別取蘆丁對照品、蘆丁滲透泵片試制品、空白輔料適量，加乙醇超聲處理15min，濾過，續濾液定容至100ml，搖勻，精密量取3ml置于25ml量瓶中，加乙醇至刻度，搖勻，以乙醇為空白，在200～500nm進行波譜掃描，同法分別考察以純水、0.1mol/LHCl、pH4.5和pH7.4磷酸鹽緩沖液為溶劑時的專屬性，結果空白輔料均沒有干擾。

2.1.3標準曲線的制備精密稱取經干燥器干燥至恒重的蘆丁對照品約15mg，置100ml量瓶中，加乙醇適量，振搖使溶解，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，得質量濃度為153.8mg·L-1的貯備液。精密量取貯備液適量，置于10ml量瓶中，加乙醇至刻度，搖勻，得到3.076，6.152，12.304，18.456，24.608mg·L-1標準系列溶液，在UV分光光度計258nm處，測定吸收度，并將吸收度數據和標準品濃度進行回歸處理，制備蘆丁在水為溶劑中的標準曲線。同法分別以純水、0.1mol/LHCl、pH4.5和pH7.4磷酸鹽緩沖液，制備相應標準系列溶液，在各自最大吸收波長處測定吸收度，并將吸收度數據和標準品濃度進行回歸處理，制備蘆丁在不同溶劑中的標準曲線。（見表1）。結果表明，蘆丁在3.076～24.608mg·L-1內濃度和吸收度呈良好的線性相關性。表1不同介質中蘆丁的標準曲線方程

介質測定波長（略）

2.1.4精密度實驗取蘆丁對照品乙醇溶液（12.304mg·L-1）和蘆丁滲透泵片試制品供試液，重復測定吸光度5次，結果RSD均<2％，表明精密度良好。

2.1.5穩定性實驗取蘆丁滲透泵片試制品供試液分別于0，30，60，90，120min測定吸收度，結果所測時間點的吸光度的RSD為1.2％，表明樣品供試液在120min內穩定。

2.1.6重復性實驗取蘆丁滲透泵片試制品20片，除去包衣，研細，分別取5份樣品，每份約0.12g，精密稱定，置于100ml量瓶中，加入乙醇適量振搖使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，精密量取0.8ml，置于10ml量瓶中，加乙醇至刻度，搖勻，在258nm處測定吸收度。結果樣品中蘆丁的平均含量為124.7mg/g，RSD=0.94％。

2.1.7加樣回收率實驗取已知含量的蘆丁滲透泵片試制品20片(49.88mg/片)，除去包衣，研細，取約0.06g，精密稱定，置于100ml量瓶中，加入乙醇適量振搖使溶解，分別加入蘆丁對照品乙醇溶液（3.012mg/ml）2，2.5，3ml，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取0.8ml，置于10ml量瓶中，加乙醇至刻度，搖勻，在258nm處測定吸收度，按下述公式計算回收率。（見表2）。結果表明平均回收率為101.2％，RSD為1.41％，加樣回收良好。表2回收率實驗結果（略）

公式：回收率(%)=（測得量-制劑中含量）/加入對照品量×100%

2.2體外釋放度方法的建立

2.2.1釋放介質的研究

釋放介質溫度的選擇：蘆丁滲透泵片主要是在胃腸道吸收，本試驗條件是模擬人體胃腸道環境，故溶出介質溫度的選用人體的溫度（37±0.5）℃。

釋放介質種類的選擇：蘆丁原料藥在不同介質中穩定性的比較：將蘆丁原料藥15mg，與不同介質0.1mol/LHCl、純水、pH4.5PBS、pH7.4PBS各100ml配成溶液，室溫放置，分別于第0，2，4，8，12h取樣稀釋10倍后測定其吸收度，結果蘆丁在上述4種介質中吸光度值的RSD分別為1.35％，0.95％，0.92％，1.54％，表明蘆丁在上述4種介質中12h內均穩定。

蘆丁原料藥在不同介質中溶解度的測定：取蘆丁原料數份，分別置于50ml具塞錐形瓶中，分別加入上述介質各25ml，配成蘆丁的飽和溶液，置于37℃恒溫水浴中振蕩，于設定的取樣點吸取上清液，經0.8μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續濾液作適當稀釋后，以相應介質為空白對照，在相應的檢測波長下測定吸收度，將吸收度值代入相應的標準曲線，計算藥物在各種介質中的溶解度。測定結果見表3。根據蘆丁在不同介質中溶解度的大小及釋放度測定的漏槽條件，則純水、0.1mol/LHCl和pH7.4PBS均可作為釋放介質。表3蘆丁在不同介質中的溶解度（略）

蘆丁滲透泵片試制品在不同介質中釋放度的測定:采用《中國藥典》2005版Ⅱ部附錄XC溶出度測定法中第一法［4］，分別以去空氣的新鮮純水、pH7.4PBS為溶出介質，用量為900ml，以0.1mol·L-1HCl為溶出介質，用量為1000ml，溫度為(37±0.5)℃。分別在第1，2，3，4，5，6，8，10，12h取樣2ml（及時補充同溫同體積的介質），在相應波長處測定吸收度，計算累積釋藥百分率，并繪制體外釋藥曲線。（見圖2）。結果表明介質的pH值對蘆丁滲透泵片體外釋藥行為無明顯影響。

釋放介質種類的確定：綜上試驗研究，結合《中國藥典》2005版Ⅱ部附錄XIXD緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則，釋放介質以去空氣的新鮮純水為最佳釋放介質，故選擇純水為蘆丁滲透泵片體外釋放度研究的釋放介質。

釋放介質體積的選擇:一般要求釋放介質的量是溶解藥物所需介質量的3倍以上［3］，根據本品每片蘆丁的含量及蘆丁在水中的溶解度，選擇純水體積為900ml。

2.2.2溶出方法的選擇比較《中國藥典》2005版Ⅱ部附錄XC溶出度測定法中的第1法和第2法［4］。轉籃的轉速為100r/min，槳葉的轉速為50r/min；溶出介質為新鮮脫氣蒸餾水，溫度為(37±0.5)℃，體積為900ml。分別在第1，2，3，4，5，6，8，10，12h取樣2ml（及時補充同溫同體積的水），在267nm處測定吸收度，計算累積釋藥百分率，并繪制體外釋藥曲線。結果見圖3。由圖3可知，溶出方法對蘆丁滲透泵控釋片試制品體外釋放行為無顯著影響，為便于觀察，選擇第2法槳法。

2.2.3轉速的確定采用槳法，溶出介質為新鮮脫氣蒸餾水，溫度為（37±0.5）℃，體積為900ml，分別考察槳葉轉速為50，100，150r/min時對藥物釋放的影響。結果見圖4。由圖4可知攪拌槳的轉速對蘆丁滲透泵控釋片試制品體外釋放行為無顯著影響，為接近胃腸蠕動情況，選擇轉速為50r/min。

2.2.4釋放度測定方法的確定采用《中國藥典》2005版Ⅱ部附錄XC溶出度測定法中第2法，以去空氣的新鮮純水為溶出介質，用量為900ml，溫度為(37±0.5)℃，轉速為50r/min。分別在第1，2，3，4，5，6，8，10，12h取樣2ml（及時補充同溫同體積的水），以純水作空白，在267nm處測定吸收度，計算累積釋藥百分率。

2.3驗證用上述建立的釋放度測定方法測定不同配比片芯處方壓制的蘆丁滲透泵片樣品體外釋藥行為差異。

2.3.1不同種類滲透活性物質的處方片芯處方配比（見表4）。按照“2.2.4”項下的方法測定體外釋放度，并繪制釋藥曲線。（見圖5）。結果表明，滲透活性物質種類不同，蘆丁滲透泵片體外釋藥行為不同，以蔗糖組滲透活性最強。表4不同種類滲透活性物質的處方配比（略）

2.3.2不同蔗糖用量的處方片芯處方配比。（見表5）。按照“2.2.4”項下的方法測定體外釋放度，并繪制釋藥曲線（見圖6）。結果表明，蔗糖用量不同，蘆丁滲透泵片體外釋藥行為不同，以蔗糖用量250mg組滲透活性最強。表5不同蔗糖用量的處方配比（略）

2.3.3阻滯劑羥丙甲纖維素（HPMC）阻滯效果的研究片芯處方配比。（見表6）。按照“2.2.4”項下的方法測定體外釋放度，并繪制釋藥曲線。（見圖7）。結果表明，HPMCK15的加入嚴重影響了蘆丁滲透泵片的釋放，不適合作本制劑的阻滯劑。表6不同羥丙甲纖維素用量的處方配比（略）

3討論

蘆丁在37℃的純水中溶解度為185.41mg·L-1，為難溶性藥物，遵照現有《中國藥典》記載的釋放度測定方法，在選擇這種難溶性而劑量較大的藥物制劑的釋放介質體積時，若滿足漏槽條件后，在其制劑釋藥前期存在藥物溶液濃度低，吸光度在0.2以下，給含量分析帶來難度的問題。針對此問題，在以后的研究中可有以下解決辦法，一是采用能降低檢測限的新的溶出度測定方法——流通池法［5］，該法已被《英國藥典》1993年版、《美國藥典》第23版及日本藥局方第12改正版第1增補版所收載［6］，也希望我們國家藥典盡快收載該測定方法；二是采用靈敏度更高的含量檢測方法，如HPLC法、LC-MS法等，可解決此問題。

釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮制劑等在規定條件下釋放的速率和程度。對于難溶性藥物蘆丁滲透泵片，在測定其釋放度過程中，發現藥物從給藥系統中釋放出來后，并不象易溶性藥物一樣很快溶解到釋放介質中，而是被釋放藥物的一部分仍保持固體狀態；同時，我們在測蘆丁的溶解度前，作其溶解平衡曲線時，也發現蘆丁達到溶解平衡需要一定時間，有的長達12h，即蘆丁的溶解需要一定的時間，因此，作者認為對于難溶性藥物的滲透泵制劑，按照現有的溶出度測定方法，每一取樣時間點所測累積釋放率并不是其真正累積釋放率，并不能真正反映其釋放的速率與程度，這可能也是難溶性藥物緩、控釋制劑研究的難點之一。新晨：

【參考文獻】

1］張中朋，劉張林.蘆丁出口現狀及前景分析［J］.中國現代中藥，2008,10(1):37.

［2］胡杰，鄧宇.蘆丁提取工藝的綜述［J］.中國食物與營養，2006,12(8):45.

［3］唐星.口服緩控釋制劑［M］.北京：人民衛生出版社,2007:343.

［4］國家藥典委員會.中國藥典，Ⅱ部［S］.北京：化工出版社,2005:附錄73.

［5］RoyalHanson,VivianGray.溶出度試驗技術［M］.北京：中國醫藥科技出版社,2007:49.

［6］劉樹春.流通池溶出度檢查方法的發展與現狀［J］.天津藥學,1996,8(1):52.