本站小編為你精心準(zhǔn)備了兒科人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫(xiě)作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

1兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究的適用藥物

據(jù)2005年我國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)人口中0～14歲的兒童為2.6億人，占總?cè)丝诘?0.27%。而2006年，我國(guó)醫(yī)院對(duì)于4億兒科患者使用的1103種藥品中，僅5.8%是按說(shuō)明書(shū)的指導(dǎo)使用的。兒童專用藥缺乏以及藥品說(shuō)明書(shū)中缺少兒童用藥信息的問(wèn)題，已是一個(gè)世界范圍的共性問(wèn)題。1998年7月至2006年8月，美國(guó)制定的兒科獨(dú)占條款實(shí)施期間，共有135種藥物獲得了兒科獨(dú)占權(quán)。然而這些藥物主要分布在抗抑郁藥、情緒穩(wěn)定藥、血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制藥、非甾體抗炎藥和抗風(fēng)濕藥等一些在兒童上應(yīng)用很少的領(lǐng)域，在兒童用藥較多的領(lǐng)域較少涉及。目前已在兒童中研究的比較充分的藥品有抗感染藥、解熱鎮(zhèn)痛感冒藥、止咳平喘藥等，而腎病、心臟病、肝病等兒童藥物比較缺乏。且兒童用藥領(lǐng)域已經(jīng)從傳統(tǒng)的抗感冒藥、抗感染藥、止咳平喘藥、止瀉藥及維生素類藥，擴(kuò)展到了新型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、降膽固醇和降糖藥等領(lǐng)域。為確保兒童用藥的安全性和有效性，當(dāng)擬治療疾病是一種典型的兒科疾病或擬治療人群中包含兒科人群時(shí)，應(yīng)在兒科人群中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。

2兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

兒童是弱勢(shì)群體，是社會(huì)大眾的保護(hù)對(duì)象，倫理上一般不接受兒童作為藥物試驗(yàn)的受試者。即使是兒童的常用藥物，也較少在兒童中試驗(yàn)。此外，兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上的缺陷(如劑量選擇失當(dāng)、采樣時(shí)間錯(cuò)誤、試驗(yàn)樣本過(guò)小等)，導(dǎo)致很多試驗(yàn)不能達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)。例如在抗高血壓藥物的兒科臨床試驗(yàn)中，50%的藥物未能顯示出應(yīng)有的降壓療效。因此，設(shè)計(jì)合適的試驗(yàn)方案，可獲得科學(xué)有效地臨床數(shù)據(jù)，充分保護(hù)兒童受試者的權(quán)益。

2.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則風(fēng)險(xiǎn)最小化在臨床試驗(yàn)開(kāi)始之前，研究者應(yīng)全面了解試驗(yàn)藥物有關(guān)的臨床前和臨床毒性，盡最大努力預(yù)測(cè)并減少已知風(fēng)險(xiǎn)。研究人員必須具有豐富的兒童臨床試驗(yàn)研究經(jīng)驗(yàn)并接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，包括具備評(píng)價(jià)和處理潛在的兒科人群不良事件的能力。在遵循良好研究設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的最小受試者數(shù)，在給予標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用安慰劑，并事先規(guī)定解救和退出試驗(yàn)的情況和措施。不適和痛苦最小化試驗(yàn)盡可能在兒童熟悉的環(huán)境中進(jìn)行，擺放與兒童年齡相適應(yīng)的體育設(shè)施、游戲設(shè)備及食品等。盡量減少采血量，采用適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法或采用測(cè)定尿液、唾液等非侵入性樣本收集方法。減少研究干預(yù)引起不適:靜脈穿刺時(shí)使用局部麻醉藥;多次采血時(shí)使用留置針;由有經(jīng)驗(yàn)的人員實(shí)施侵入性檢查治療，以減少兒童受試者的痛苦;進(jìn)行任何一項(xiàng)檢查或程序之前，用適合其年齡的誠(chéng)實(shí)而非恐嚇性的語(yǔ)言予以解釋說(shuō)明，以減少兒童的焦慮和預(yù)期的痛苦;盡量避免任何能引起兒童羞恥感的程序，如需要脫光衣服進(jìn)行檢查，否則應(yīng)事先告知兒童并注意保護(hù)其隱私;盡量避免兒童與家長(zhǎng)的分離，若避免不了，其父母或監(jiān)護(hù)人應(yīng)有機(jī)會(huì)適度地觀察研究的進(jìn)行并與兒童保持密切聯(lián)系。

2.2給藥劑量的確定兒科群體的給藥劑量大都是基于已知的安全有效劑量下的成人PK參數(shù)，以此尋找在兒童體內(nèi)達(dá)到同樣水平所需的劑量，這在某種程度上是不合理的。選擇合適的給藥劑量對(duì)兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究至關(guān)重要。幾年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)前的電腦仿真，可以有效地提高兒童藥物開(kāi)發(fā)的成功率，已被廣泛地用于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)化(包括用藥劑量、采樣點(diǎn)、采樣量、病人數(shù)目和分組等的確定)。通過(guò)臨床試驗(yàn)電腦仿真可以優(yōu)化臨床試驗(yàn)劑量的選擇，最終制定產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上的劑量。例如，Kowalski等通過(guò)臨床試驗(yàn)電腦仿真模擬，優(yōu)化SC－75416和COX－2抑制劑治療急慢性疼痛的劑量選擇;Rohatagi等模擬優(yōu)化了利格列酮的劑量和試驗(yàn)設(shè)計(jì);Roy等模擬推薦阿巴西普治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎劑量;Gruwez等模擬評(píng)價(jià)氯米帕明－鋰抗抑郁的藥物相互作用。Rosario等優(yōu)化了馬拉維若的IIa期臨床研究。另外，通過(guò)富集將流行病學(xué)調(diào)查所得的資料與實(shí)際試驗(yàn)資料混合，所獲得的劑量更加可信。

3群體藥代動(dòng)力學(xué)在兒科人群臨床研究中的應(yīng)用

群體藥代動(dòng)力學(xué)(PPK)正逐步成為兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)收集分析的優(yōu)先選擇方法。與傳統(tǒng)方法相比，PPK只需要群體中的每個(gè)受試個(gè)體提供1－2個(gè)濃度標(biāo)本。PPK能充分地了解藥物在兒科人群中的代謝特點(diǎn)，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)血藥濃度，促進(jìn)臨床個(gè)體化用藥，提高兒童藥物治療水平。楊文領(lǐng)等采樣23例患者的95份血樣，成功建立了辛伐他汀在血液透析患者中的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型。Kontny等評(píng)估了阿霉素在3周歲兒童中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，采用四室模型評(píng)估其參數(shù)，得出年齡對(duì)阿霉素的清除率無(wú)影響，因此成人和兒童的阿霉素用量差不多。Knebel等通過(guò)PPK研究了阿托伐他汀在6～17歲兒童中的藥代動(dòng)力學(xué)，采用二室模型評(píng)估其參數(shù)，可以看出阿托伐他汀的PK參數(shù)主要受體重影響。Zhang等用PPK研究了甲氨蝶呤在118名患有急性淋巴性白血病兒童的藥代動(dòng)力學(xué)。此模型加上貝葉斯方法可以滿意的估計(jì)甲氨蝶呤在個(gè)別患者體內(nèi)的濃度。張星一等分析了20例健康自愿者的血藥濃度和生化指標(biāo)，建立了阿奇霉素在中國(guó)健康人群中的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型。Yoshizawa等用PPK研究了亞胺培南在新生兒和39個(gè)兒童體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。Morris等研究了身體尺寸和性別對(duì)青蒿琥酯及其活性代謝物雙氫青蒿素在小兒瘧疾患者中的群體藥代動(dòng)力學(xué)影響。Trame等研究了二甲基乙酰胺在兒童中群體藥代動(dòng)力學(xué)特征。

4結(jié)語(yǔ)

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究的報(bào)道比較缺乏。在兒科人群體內(nèi)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究有難度，一方面因?yàn)橹挥猩贁?shù)兒科患者可以參加早期臨床試驗(yàn)，招募足夠數(shù)量的兒童、開(kāi)展新藥臨床試驗(yàn)可能需要好幾年的時(shí)間;另一方面是因?yàn)橛啄陼r(shí)期，兒童身體的發(fā)育變化很大，需要對(duì)幾個(gè)不同年齡段的兒童進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。而研究方法的設(shè)計(jì)也存在較多需有待完善的部分，如給藥劑量的確定。另外由于受試者多為目標(biāo)適應(yīng)癥的患兒，進(jìn)行多次取血比較困難，因此可充分考慮使用群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法。這些都直接關(guān)乎到兒童受試者的切身利益及試驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行。應(yīng)在充分考慮到試驗(yàn)的安全性與可行性后，方可進(jìn)行兒科人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

作者：劉莉黃潔章冉冉黃路陽(yáng)喜定陽(yáng)國(guó)平單位：中南大學(xué)藥學(xué)院中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院