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摘要：目的研究服用吡啡尼酮出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率及有效處理方法。方法選取2017年1月至2018年6月在本院進(jìn)行治療的69例IPF患者，通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查患者使用吡啡尼酮后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及有效處理方法。結(jié)果服用吡啡尼酮后常見(jiàn)的不良反應(yīng)有消化道癥狀，皮疹、光過(guò)敏，體質(zhì)量下降和疲乏，其發(fā)生率分別為52.2%，36.2%，34.8%和11.6%。14.5%患者由于價(jià)格昂貴停藥，5.8%患者由于不良反應(yīng)停藥。結(jié)論服用吡啡尼酮出現(xiàn)消化道癥狀、皮疹、光過(guò)敏和體質(zhì)量下降發(fā)生率較高，總體耐受性良好。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性肺纖維化；吡啡尼酮；不良反應(yīng)

特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是一種特殊類(lèi)型的、原因不明的、慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎，好發(fā)于老年男性。IPF并不罕見(jiàn)，國(guó)外報(bào)道，2001年IPF在老年人群（≥65歲）的發(fā)病率約為每年202.2/10萬(wàn)，并有逐年增加趨勢(shì)，2011年增加者發(fā)病率約為每年459.5/10萬(wàn)，可能與人類(lèi)壽命延長(zhǎng)和IPF早期診斷率提高有關(guān)[1]。其平均生存期2～3年，急性加重是導(dǎo)致死亡的主要原因。IPF的病理過(guò)程與放射性肺損傷相似。IPF病理變化以肺泡壁細(xì)胞浸潤(rùn)、增厚、間質(zhì)纖維化為特點(diǎn)。IPF的病因復(fù)雜。目前，認(rèn)為IPF的形成機(jī)制與內(nèi)源或外源性因素導(dǎo)致的上皮細(xì)胞損傷有關(guān)，后者導(dǎo)致廣泛肺纖維化，替代了正常的肺間質(zhì)。這些變化可導(dǎo)致缺氧，呼吸衰竭，最終死亡[2]。2014年以前，能夠有效治療IPF的藥物極少。吡啡尼酮和尼達(dá)尼布的出現(xiàn)，改變了IPF無(wú)藥可治的困局。吡非尼酮在治療IPF疾病方面已取得令人鼓舞的成果[3-4]。因此，2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)吡啡尼酮（抗炎抗纖維化）和尼達(dá)尼布（激酶抑制劑）用于IPF治療。2015版指南建議有條件的推薦使用吡啡尼酮或尼達(dá)尼布[5]。吡啡尼酮相對(duì)安全，其主要不良反應(yīng)包括胃腸道功能紊亂、皮疹、光過(guò)敏和肝功能損害等[6]，多個(gè)臨床研究表明其不良反應(yīng)為劑量依賴性，是可逆的，一般不會(huì)遺留后遺癥。為研究我國(guó)IPF患者服用吡啡尼酮后不良反應(yīng)的發(fā)生率，指導(dǎo)IPF的臨床治療，我們?yōu)榇诉M(jìn)行了一項(xiàng)真實(shí)世界的觀察性研究。

1資料與方法

1.1臨床資料

本研究選入2017年1月至2018年6月在本院確診為IPF并正在服用吡啡尼酮的69例患者，所有患者符合IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均簽署了問(wèn)卷調(diào)查知情同意書(shū)。

1.2IPF診斷[7]

①診斷間質(zhì)性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD），排除其他原因（如家庭或職業(yè)環(huán)境暴露相關(guān)ILD，結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD和藥物毒性ILD）；②HRCT或/和外科肺活檢診斷普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）型。

2結(jié)果

本研究納入了69例服用吡啡尼酮的IPF患者。多數(shù)患者已服用吡非尼酮4～18個(gè)月。14例（20.3%）患者停止用藥，其中10例（14.5%）由于價(jià)格昂貴，服用1～3個(gè)月自行停藥；4例（5.8%）由于不良反應(yīng)（消化道癥狀或皮疹、光過(guò)敏）服用1～3個(gè)月自行停藥。出現(xiàn)消化道癥狀的患者有36例（52.2%），其中24例（34.8%）服用至每次6粒時(shí)出現(xiàn)消化道癥狀，其余服用至每次3～4粒時(shí)出現(xiàn)癥狀。出現(xiàn)上腹部燒心感17例（24.6%），腹脹23例（33.3%），納差14例（20.3%），惡心10例（14.5%），嘔吐8例（11.6%），無(wú)腹痛或腹瀉。其中20例（55.6%）單純通過(guò)餐中或餐后服藥減輕癥狀，3例（8.3%）需通過(guò)餐中或餐后服藥同時(shí)服用制酸藥改善癥狀，4例（11.1%）需通過(guò)餐中或餐后服藥同時(shí)減藥（減至每次3～4粒）才能改善癥狀，剩余者自覺(jué)可忍受癥狀，沒(méi)有特殊處理。25例（36.2%）患者出現(xiàn)不同程度的皮疹和光過(guò)敏，其中頭面部13例（52.0%），上肢6例（24.0%），下肢5例（20.0%），軀干2例（8.0%），全身7例（28.0%）。大多數(shù)患者減少日光照射好轉(zhuǎn)，或局部涂用滋潤(rùn)藥膏可緩解，只有2例（8.0%）患者需減藥至每天4粒癥狀才好轉(zhuǎn)。患者中出現(xiàn)疲乏8例（11.6%），頭暈6例（8.7%），只有1例患者需減藥至每次4粒，頭暈癥狀才緩解，其余患者通過(guò)增加休息時(shí)間癥狀可改善。體質(zhì)量下降的發(fā)生率亦較高，為24例（34.8%），其中9例（37.5%）體質(zhì)量下降超過(guò)5kg。出現(xiàn)肝功能異常者很少，只有1例出現(xiàn)輕度肝功能異常（1.5%）。

3討論

吡啡尼酮具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特效。是一種口服具有活性的小分子藥物，它能夠抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）基因的過(guò)度表達(dá)，減少TGF-β1的合成，減少血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）的生成從而抑制成纖維細(xì)胞的生物學(xué)活性，抑制成纖維細(xì)胞增殖，減少基質(zhì)膠原合成[8-9]。RyoOkuda[10]研究了76例應(yīng)用吡啡尼酮的IPF患者，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有納差，大多數(shù)患者的納差癥狀比較輕，減少吡啡尼酮的用量能夠改善84%的納差。IPF的發(fā)生年齡或疾病嚴(yán)重程度與納差沒(méi)有相關(guān)性。我們的研究與日本有所區(qū)別，上腹部燒心感、腹脹的發(fā)生率比納差更高。RyoOkuda的研究中，有34.2%的患者終止了吡啡尼酮的治療，其中18.4%是由于不良反應(yīng)。另外一個(gè)停止用藥的主要原因是身體狀況差，口服用藥困難。我們的患者終止治療的發(fā)生率比日本低，為20.3%，其中5.8%由于不良反應(yīng)停藥。服用吡啡尼酮出現(xiàn)皮疹的原因主要由于光過(guò)敏。日本患者服用吡啡尼酮光過(guò)敏的發(fā)生率是18%，國(guó)人的發(fā)生率是36.2%。Taniguchi[11]觀察了服用不同劑量的IPF患者，發(fā)現(xiàn)光過(guò)敏，納差，頭暈，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高在高劑量組更常見(jiàn)。隨著用藥劑量的減少或暫停用藥，多數(shù)不良反應(yīng)可以消失。

Taniguchi的觀察中，光過(guò)敏是主要的不良反應(yīng)，不同劑量組發(fā)生率51%～53%。其中70～80%為輕度，剩下為中度。嚴(yán)重程度的評(píng)估是主觀的，取決于患者的癥狀和觀察者的判斷。只有3%的患者由于光過(guò)敏停止服用吡啡尼酮。本研究觀察，國(guó)人服用吡啡尼酮后，出現(xiàn)消化道癥狀的發(fā)生率最高，達(dá)到52.2%。其中大多數(shù)為輕至中度，經(jīng)餐中或餐后服藥癥狀可緩解，少部分需減少用藥劑量或服用制酸藥。需注意，奧美拉唑理論上能夠改變吡啡尼酮的藥代動(dòng)力學(xué)，要避免使用。吸煙可加速吡啡尼酮的代謝，在服用期間要禁煙[12]。綜上所述，雖然IPF患者應(yīng)用吡啡尼酮出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，皮疹和光過(guò)敏，體質(zhì)量下降的發(fā)生率較高，但程度為輕至中度。通過(guò)餐中或餐后服藥，減少日光照射，或減少用藥劑量，不良反應(yīng)可減輕或消失，未出現(xiàn)明顯的致死性不良反應(yīng)，治療耐受性較好。

參考文獻(xiàn)

[6]趙玉珂,趙銘山,秦靜.吡非尼酮對(duì)特發(fā)性肺纖維化治療的研究進(jìn)展[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2013,19(9):12-13.

[7]高麗,代華平.特發(fā)性肺纖維化診治進(jìn)展[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2015,21(5):327-329.

作者:廖理粵 韓茜 羅群 江梅 單位:廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州呼吸健康研究院呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室