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1微流控技術可控制備單分散乳液

在微流控技術中，根據微流控裝置制備乳液的幾何結構以及液相流體流動方向的不同，乳液有不同的產生形式，據此可以將微流控裝置主要分為：同向流動型（co-flow）、T形交叉流動型（T-junctioncross-flow）和流動聚焦型（flow-focusing）。如圖1(a)所示為典型的同向流動型微流控裝置幾何結構。在該裝置中，作為分散相的內相液體（innerfluid）和作為連續相的外相液體（outerfluid）分別在內、外通道中同向流動，并在注射管錐口處相遇，此時內相液體受到與其互不相溶的外相液體的剪切力作用而在收集管中斷裂成為尺寸均一的單乳液滴。典型的T形交叉流動型微流控裝置幾何結構，該裝置中內相液體和外相液體主要呈相互垂直流動，并在T形流道的交叉口處相遇，此時內相液體受到外相液體的剪切和擠壓作用而分散斷裂成液滴。流動聚焦型微流控裝置幾何結構的典型結構，該裝置中中間通道內流動的內相液體受到兩側通道中流動的外相液體的作用，并一同流向下游處緊臨的縮口小孔；此時，在外相液體產生的壓力和黏性應力的作用下，內相液體變為一股細小的噴射流，并在小孔下游處斷裂成液滴。在上述裝置中，同向流動型微流控裝置幾何結構主要由玻璃毛細管組裝構建而成，而T形交叉流動型和流動聚焦型微流控裝置幾何結構則可由微加工技術[如軟光刻技術(softlithography)]在聚二甲基硅氧烷（PDMS）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、玻片等材料上構建。

上述微流控技術均能產生具有良好單分散性（一般CV值小于5%）、且尺寸可精確調控的乳液液滴。在產生乳液的過程中，液相流動的穩定性是決定乳液液滴單分散性的主要因素，而微通道的尺寸以及液相的流速則是調控乳液液滴尺寸的關鍵因素。除了可以控制所產生液滴的尺寸和單分散性外，微流控技術另一大優點是其良好的可升級特性，即可以通過將上述3種類型的微流控裝置幾何結構相互結合而實現對結構復雜的多重乳液的可控制備。Chu等通過將兩個同向流動型微流控裝置幾何結構串聯組裝，得到了兩級同向流動型微流控裝置，以用于產生具有液滴嵌套液滴結構的雙重乳液。當第一級微流控幾何結構中內相液體被中間相液體剪切產生單乳液滴后，攜帶有該單乳液滴的中間相液體將進一步地在第二級微流控裝置幾何結構中被同向流動的另一股外相液體剪切，從而使得單乳液滴被封裝在所形成的中間相液體液滴中，形成了雙重乳液。由于微流控技術對各級液滴產生單元所產生液滴的優良控制性，使得該雙重乳液也具有良好的單分散性。基于微流控裝置這種優良的可升級特性，Chu等進一步組裝得到了三級玻璃毛細管微流控裝置，并成功可控制得了具有更多層嵌套結構的單分散三重乳液。在上述多重乳液中，乳液內部各層所含液滴的數目和尺寸均精確可控，展現出了微流控技術在可控制備多重乳液方面的巨大優勢。Wang等進一步通過設計液滴產生組件、液滴匯集組件、液體提取組件等微流控功能單元用于組裝微流控裝置，從而可控制得了結構更加多樣化，且內部可以同時包含不同組分液滴的多組分多重乳液，對上述層層嵌套式多重乳液的結構做了進一步地擴展。這些多組分多重乳液內部各層不同組分液滴的種類、尺寸、數目、比例均精確可控。其中，液滴的種類主要取決于用于產生不同液滴的液滴產生組件的數目；液滴的尺寸主要取決于通道的尺寸以及液相流速；而多重乳液內部不同液滴之間的數目和比例則取決于不同液滴的產生頻率，該頻率主要也是通過匹配液相流速來進行調控。微流控技術所制備出的尺寸和結構高度可控的單分散乳液液滴，為具有多樣化結構的新型微顆粒功能材料的設計和制備提供了優良的模板。

2以單乳液滴為模板制備單分散功能微顆粒

以微流控技術制得的單分散乳液液滴作為合成模板，可以制備得到尺寸均一的單分散微顆粒功能材料，并且可以通過改變液滴尺寸在較寬微尺度范圍內實現對微顆粒尺寸的精確調控。此外，該方法還具有很強的通用性。如以油包水型（W/O）乳液或水包油型（O/W）乳液作為模板的微流控合成方法可以分別用于不同種類的基于水溶性單體或油溶性單體的聚合物微顆粒的制備，并且可以方便地通過改變模板液滴中的組分來實現對微顆粒化學組成的調節和優化，從而實現對微顆粒功能的調控。此外，微流控技術在微通道中連續制備和操控乳液液滴的獨特工藝，還使得其可以與各種設備相結合，以提供多樣化的合成條件用于球形甚至非球形微顆粒的連續可控生產。

2.1球形功能微顆粒的微流控制備

Weitz研究組利用微流控技術產生的單分散W/O乳液作為模板，通過將溶解在水滴中的N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）單體聚合，制備得到了尺寸均一的溫敏型聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）水凝膠微顆粒。該溫敏型PNIPAM水凝膠微顆粒具有良好的單分散性，且具有優良的溫敏體積相變特性。當溫度在其體積相轉變溫度（VPTT）（約32℃）附近變化時，該PNIPAM水凝膠微顆粒能展現出高溫收縮、低溫溶脹的可逆體積相變行為。類似地，Kumacheva研究組利用單分散的O/W乳液作為模板，通過紫外光照引發油滴中含有的油溶性單體聚合，制備得到了不同組分的單分散聚合物微顆粒。以上研究工作均顯示出了微流控法在制備單分散微顆粒功能材料方面的優勢

2.2非球形功能微顆粒的微流控制備

微顆粒材料的功能除了取決于其化學組成外，顆粒的形狀也對其功能和應用前景具有很大的影響。然而，由于界面張力的作用總是使液滴盡可能地保持球形，因此傳統的分批聚合方法通常難以得到尺寸均一的非球形顆粒。而微流控技術對于微通道中液滴的精確操控能力，則為可控制備單分散的非球形顆粒提供了一個優良的平臺。Xu等通過設計微流控裝置中通道的結構和尺寸，使得流入通道中的含有單體溶液的液滴在受限空間中變形為非球形形狀，再將該變形的液滴經UV光照聚合進行原位固化后，從而制得了尺寸均一的棒狀和扁平狀非球形高分子聚合物微顆粒。在該方法中，由于微流控產生的單分散模板液滴的體積是一定的，因此該液滴在相同的微通道中變形后所形成的非球形液滴的形狀和尺寸也是一定的，從而使得聚合后可以得到均一的非球形顆粒。此外，由于在聚合過程中單體溶液由液態轉變為固態會發生一定程度的體積收縮，并且得到的固體顆粒表面仍具有一層連續相液體構成的浸潤液層使之與微通道之間隔離，因此有效避免了固體微顆粒對微通道的堵塞。基于這種方法，研究者還制備得到了塞子狀和圓盤狀的聚合物微顆粒，以及不同形狀的非球形磁性水凝膠微顆粒，展現出了微流控方法在可控制備單分散非球形微顆粒功能材料方面所具有的多樣化特點。

2.3Janus形功能微顆粒的微流控制備

Janus形功能微顆粒是一種兩面具有截然不同的物理或化學性質（如不同的表面浸潤性、磁性、光電性質等）的顆粒，目前已在自組裝研究以及乳液穩定劑和光學器件開發等方面展現出了獨特的優勢。微流控技術對于層流條件下運行的液滴的精確操控，使得其為Janus形微顆粒的制備提供了一個便利且易于工藝放大的優良技術平臺。微流控技術用于制備Janus形微顆粒，主要是利用了兩種同向流動的液相流體被剪切成為一個乳液液滴后，短時間內仍能在液滴內部相互保持層流而不至于混合這一特點。這樣，利用該含有兩種液相的Janus形液滴作為模板，經過快速原位聚合，便可得到兩面具有不同性質的單分散Janus形微顆粒。此外，通過改變微通道形狀尺寸使Janus形液滴在受限空間變形為非球形形狀，還可以進一步制備得到具有非球形結構的Janus形微顆粒。

3以復乳液滴為模板制備單分散功能微顆粒

具有內部腔室結構的微顆粒功能材料由于其為物質的封裝提供了一個受保護的內部空間，因此在藥物傳送與控釋、活性物質保護、生物大分子合成、化學催化以及生化分離等領域應用非常廣泛。以微流控復乳液滴，如油包水包油型（O/W/O）和水包油包水型（W/O/W）雙重乳液，可以通過將其內部液滴作為微顆粒內部腔室，而將外部液層經反應后作為微顆粒殼層，從而實現對新型腔室型微顆粒的可控設計和制備。在該方法中，借助微流控技術對乳液尺寸、形狀、單分散性和結構的精確控制，可以對腔室型微顆粒的殼層尺寸和厚度，以及內部腔室的尺寸和數目等進行精確調控。而O/W/O和W/O/W雙重乳液的中間水層和油層使得該方法可廣泛適用于多種水溶性和油溶性材料，以及可以良好分散的有機、無機納米顆粒材料等以用于構造多樣化的微顆粒。此外，O/W/O和W/O/W雙重乳液的內部油滴和水滴結構還分別為油溶性和水溶性物質的封裝提供了具有更好溶解性的內部環境。微流控復乳液滴能夠實現對內部液滴的高封裝率（約100%），這也為活性物質或藥物等在制備微顆粒過程中的同步、高效率的封裝提供了可能性。

3.1中空功能微顆粒的微流控制備

Zhang等利用O/W/O雙重乳液作為模板，通過將具有溫敏特性的NIPAM、具有葡萄糖識別特性的3-丙烯酰胺基苯硼酸，以及親水性丙烯酸單體加入其中間水層中并由紫外光照引發聚合，再使用有機溶劑將內部油滴洗去后，制得了具有中空腔室結構的單分散葡萄糖響應型水凝膠微顆粒。該中空微顆粒的內部空腔可用于包載胰島素，而其水凝膠殼層可在37℃條件下響應葡萄糖濃度變化以實現胰島素的自律式控制釋放。當葡萄糖濃度升高時，水凝膠殼層溶脹使得其交聯網絡結構的網孔變大，從而內部包載的胰島素可以透過殼層快速擴散釋放；而當葡萄糖濃度降低時，水凝膠殼層收縮使得交聯網絡結構的網孔變小，從而胰島素擴散減慢、釋放速率降低。這種葡萄糖響應型中空功能微顆粒為設計和開發新型自律式控釋載體以用于糖尿病治療提供了新的模型和理論指導。基于這種微流控制備方法，研究者通過靈活調節中間水層中的功能組分為其他水溶性功能材料如N,N-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯或者NIPAM和苯并-18-冠-6-丙烯酰胺，還成功制得了能夠響應pH變化或者鉛離子濃度變化以實現殼層溶脹收縮的中空水凝膠微顆粒，以期用于不同需求情況下物質的控制釋放。

3.2核-殼型功能微顆粒的微流控制備

Wang等通過將均勻分散有超順磁性Fe3O4納米顆粒的NIPAM單體溶液作為中間水相，大豆油作為內、外油相，由微流控裝置制得O/W/O雙重乳液作為模板后，再由紫外光照引發其中間水層聚合，制得了具有熱引發自爆突釋功能的核-殼型（油核-水凝膠殼層）水凝膠微顆粒。該微顆粒的內部油核可用于封裝油溶性的藥物；而其PNIPAM水凝膠殼層的溫敏體積相變特性以及殼層中鑲嵌的超順磁性納米顆粒的磁響應特性，使得該微顆粒可先在外加磁場引導下定向運輸到某一特定的位點，然后在升溫作用下使殼層收縮從而擠壓內部油核至殼層破裂，并最終將內部油核連同其中所溶解的物質一起快速突釋出來，從而在短時間內達到較高的局部藥物濃度。這種具有磁靶向運輸和自爆式突釋功能的核-殼型水凝膠微顆粒為新型藥物傳送系統的設計和研制提供了一種新的途徑。基于這種微流控制備方法的通用性，研究者通過改變O/W/O雙重乳液模板的中間水層組分以調節微顆粒殼層的功能，還成功研制出了一系列能夠響應外界環境刺激如鉀離子、乙醇、沒食子酸乙酯等濃度變化來實現自爆式突釋功能的新型微顆粒。此外，Liu等通過使用均質乳化劑制備的W/O乳液作為內部油相來構造O/W/O雙重乳液，成功制備得到了內部油核中分散有水滴的自爆式水凝膠微顆粒，實現了自爆式微顆粒對水溶性藥物或者納米顆粒的封裝運輸。在升溫條件下，微顆粒水凝膠殼層不斷收縮擠壓內部油滴，從而使得內部油滴連同封裝有納米顆粒的最內部水滴一并被快速釋放到外部環境中，達到了很好的突釋效果。除了上述自爆式核-殼型微顆粒外，研究者還利用O/W/O雙重乳液研制出另一類具有突釋功能的核-殼型微顆粒。Liu等通過將殼聚糖加入中間水相、交聯劑對苯二甲醛加入內部油相，由微流控裝置制得O/W/O雙重乳液后，內相中對苯二甲醛擴散進入中間水層使殼聚糖交聯形成殼層，從而制得了內含油核的核-殼型微顆粒。該微顆粒的交聯殼聚糖殼層可以在較低的pH條件下降解，從而使得殼層溶解消失并將內部油核釋放出來。

3.3孔-殼型功能微顆粒的微流控制備

具有封閉殼層的中空微顆粒和核-殼型微顆粒在物質封裝方面展現出了高效的性能。然而，其內部所封裝的物質分子通過微顆粒殼層（如上述微顆粒的水凝膠殼層）的傳質往往是一個比較緩慢的過程。通過在微顆粒殼層上構造孔結構，可以促進物質分子穿過殼層的傳質過程；并且，通過對孔結構進行調控，還可以進一步通過孔的尺寸和功能性控制物質的封裝和控釋過程，從而使微顆粒功能更加多樣化。Wang等基于微流控W/O/W雙重乳液，通過調節中間油層組分以控制內相水滴與外部水相之間的黏結以控制雙重乳液的結構變化，并以此為模板制得到了殼層表面具有單個通孔結構的孔-殼型微顆粒。該方法中使用了光聚合樹脂乙氧基化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯（ETPTA）和有機溶劑苯甲酸芐酯（BB）的混合溶液作為中間油相，并使用聚甘油蓖麻醇酯（PGPR）作為乳化劑。由于ETPTA單體對PGPR的溶解度較差，因此降低了中間油相對PGPR的溶解能力，導致內相水滴與中間油層之間的W/O界面以及中間油層與外部水相之間的O/W界面趨向于黏結，從而使得雙重乳液由核殼型可控演化成橡子型結構。通過改變中間油相中ETPTA的比例，可以控制W/O/W雙重乳液的演化程度。以這些可控演化后的雙重乳液作為模板，便可以制得殼層表面具有單個通孔結構，且通孔尺寸和內部空腔的結構均精確可控的孔-殼型微顆粒。此外，基于微流控技術對雙重乳液內部液滴數目和尺寸的精確控制，還可以對微顆粒中孔-殼型結構的數目以及尺寸進行調控。這種具有可控孔-殼型結構的微顆粒可以用于基于尺寸匹配的“lock-key”式顆粒捕獲；也可以用于從不同尺寸的混合顆粒中選擇性地裝載小顆粒，從而實現基于顆粒尺寸的選擇性篩分

3.4多腔室型功能微顆粒的微流控制備

能夠分隔封裝不同組分的物質，并可以實現對所封裝物質的按需釋放的多腔室微顆粒，在作為傳送載體用于不相容活性物質的協同運輸，以及作為微反應容器用于不同反應物的微反應等方面具有重要的意義。多腔室微顆粒的傳統制備方法通常是采用內含多個液滴的雙重乳液作為模板進行合成，或者是逐步將一個腔室型微顆粒封裝到另一個腔室型微顆粒中；但是這些方法往往工藝復雜，并且難以獨立、精確地控制內部各個腔室的結構。而微流控多組分多重乳液則為多腔室功能微顆粒的設計和制備提供了獨特的模板，其內部不同組分的液滴可作為獨立的腔室用于不同組分物質甚至不相容物質的隔離封裝。并且，通過精確控制其內部不同組分液滴的尺寸、數目和比例，可以實現對內部各個腔室的獨立調控、以及對不同組分封裝劑量的優化。Wang等利用內含兩種不同組分油滴的O/W/O四組分雙重乳液作為合成模板，通過紫外光照聚合中間水層中含有的NIPAM單體，從而一步可控制得了內含不同組分油滴且其數目和比例均精確可控的多腔室型微顆粒。當溫度升至微顆粒PNIPAM殼層的VPTT以上時，微顆粒會因為殼層劇烈收縮而將內部不同組分的油滴連同所封裝的物質一同釋放出來。這種共封裝和釋放模式使得該微顆粒有望用于協同運輸和釋放不同組分藥物或反應物以用于協同治療或觸發式按需反應。微流控多組分多重乳液能夠封裝不同組分液滴的特點，也為將具有不同功能的材料整合到同一個微顆粒中以獲得多功能特性提供了可能。Liu等利用O/W/O四組分雙重乳液作為模板成功制得了同時具有磁靶向響應特性和鉛離子響應特性的多功能水凝膠微顆粒。該乳液模板的外部水滴中溶解有NIPAM和苯并-18-冠-6-丙烯酰胺單體，水滴內部封裝有一個含有磁性納米顆粒和聚苯乙烯高分子（PS）的乙酸異戊酯液滴以及一個大豆油滴。首先，磁性納米顆粒和聚苯乙烯經乙酸異戊酯揮發后沉積下來形成固體PS磁核；然后，水滴中的單體經紫外光照聚合后形成包含有PS磁核和大豆油滴的水凝膠，再經過有機溶劑洗去大豆油核后，得到了具有PS磁核和空腔的水凝膠微顆粒。該微顆粒可以在外加磁場引導下進行定向運動，并且其水凝膠殼層可以響應外界環境中鉛離子的濃度變化而發生溶脹或者收縮，從而有望用作受鉛離子污染的微環境中的微型傳感器或執行器。

4總結與展望

為了促進該微顆粒的微流控制備技術在化工、材料、生物醫藥等領域的進一步創新和產業化應用，還需要深入系統地研究與乳液結構相關的界面科學以及微顆粒合成中的傳遞過程和反應機理，探索進一步縮小微顆粒尺寸的方法以使其更適于生物體內的應用，以及設計開發更加適于工業化生產的微通道裝置等。

作者：汪偉謝銳巨曉潔褚良銀單位：四川大學化學工程學院