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【摘要】盡管人們在惡性腫瘤的治療方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但仍有相當(dāng)一部分患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的，多步驟的生物過程，涉及大量的基因和生物分子。但人們對其機(jī)制的認(rèn)識是零散的，我們需要擴(kuò)大研究以改善轉(zhuǎn)移的預(yù)防及治療，從而改善癌癥患者的生存。為了提高癌癥患者的長期生存率，必須重點(diǎn)針對轉(zhuǎn)移性疾病的預(yù)防和治療以及轉(zhuǎn)移級聯(lián)的具體步驟，通過在目前的治療中增加新的方式來根除已確定的轉(zhuǎn)移灶，如免疫療法或靶向療法。或是通過靶向轉(zhuǎn)移級聯(lián)和器官特異性的特定步驟來防止腫瘤細(xì)胞向二級器官的播散，同時(shí)干擾散播癌細(xì)胞適應(yīng)新微環(huán)境的能力來阻斷其在次生器官的定植和隨后的生長。總之，轉(zhuǎn)移過程中組織特異性信號的識別將為新的治療策略開辟道路。在這里，我們將回顧最近在該領(lǐng)域的進(jìn)展，特別強(qiáng)調(diào)乳腺癌轉(zhuǎn)移形成的分子機(jī)制及器官特異性進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌；轉(zhuǎn)移；器官特異性；機(jī)制

盡管最近對乳腺癌發(fā)展機(jī)制的理解和治療方式的發(fā)展取得了重大進(jìn)展，但乳腺癌仍然是女性癌癥死亡的第二大主要原因［1］，并且總是由于轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后通常是不好的，平均5年生存率僅為27％［2］。乳腺癌的不同組織學(xué)亞型和分子標(biāo)記物表達(dá)具有較強(qiáng)的預(yù)后預(yù)測價(jià)值。例如，三陰性乳腺癌患者具有較高的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。盡管進(jìn)行了大量的臨床研究工作，但是在乳腺癌轉(zhuǎn)移的治療方面只取得了有限的進(jìn)展。治療方案主要基于化療或放射治療和孤立病灶的手術(shù)，但對生存的長期影響有限［3］。雖然化療、放射治療和手術(shù)可以控制原發(fā)性腫瘤的生長，但對于預(yù)防復(fù)發(fā)并不是很有效。為了形成臨床上可檢測的轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞須完成時(shí)間和功能上相互關(guān)聯(lián)的步驟，被稱為轉(zhuǎn)移級聯(lián)。首先是局部侵襲、血管內(nèi)滲透和隨后通過循環(huán)系統(tǒng)和（或）淋巴系統(tǒng)傳播［4］。接下來，播散的腫瘤細(xì)胞滲入遠(yuǎn)端器官的實(shí)質(zhì)，最終導(dǎo)致微轉(zhuǎn)移灶的形成，繼而形成繼發(fā)性腫瘤［5］。然而，轉(zhuǎn)移過程是非常低效的，因?yàn)橹挥幸恍〔糠诌M(jìn)入循環(huán)的癌細(xì)胞會成功地產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。研究者認(rèn)為這種低轉(zhuǎn)移效率是在血液循環(huán)中，腫瘤細(xì)胞由于血液動力學(xué)作用以及缺乏基質(zhì)黏附等死亡的結(jié)果［6］。傳統(tǒng)上認(rèn)為轉(zhuǎn)移擴(kuò)散發(fā)生在腫瘤進(jìn)展晚期，此時(shí)原發(fā)腫瘤已經(jīng)達(dá)到相當(dāng)大的體積［7］。事實(shí)上，對于大多數(shù)癌癥來說，原發(fā)性腫瘤體積是轉(zhuǎn)移的一個(gè)危險(xiǎn)因素。這個(gè)模型也被稱為轉(zhuǎn)移的線性模型。然而，這種轉(zhuǎn)移的線性模型最近已被質(zhì)疑，癌細(xì)胞，特別是乳腺癌細(xì)胞，可能在腫瘤發(fā)展的早期就開始播散（平行轉(zhuǎn)移模型），這個(gè)模型意味著播散細(xì)胞獨(dú)立于原發(fā)腫瘤進(jìn)展［8］。同時(shí)有研究表明，在乳腺癌細(xì)胞播散到骨髓中時(shí)，其發(fā)生基因改變并通常不會與相應(yīng)的原發(fā)腫瘤相似［9］。根據(jù)這個(gè)模型，播散腫瘤細(xì)胞的基因改變更能有效地預(yù)測轉(zhuǎn)移性疾病的治療反應(yīng)［10］。轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的一個(gè)顯著特征是器官特異性。例如：表達(dá)ERB－B癌基因的乳腺癌優(yōu)先在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中形成轉(zhuǎn)移瘤，表達(dá)CXCR2的乳腺癌細(xì)胞傾向于轉(zhuǎn)移到組織，如富含CXCL12的肺組織［11］。最近的發(fā)現(xiàn)表明，癌細(xì)胞和靶組織的分子特征都能證實(shí)轉(zhuǎn)移的器官特異性［12］。對轉(zhuǎn)移的器官特異性機(jī)制的剖析及所涉及的分子和通路的識別是當(dāng)前癌癥研究的一個(gè)新興課題。闡明這些分子和途徑可能會為臨床治療開辟道路。在這里，我們將回顧最近在該領(lǐng)域的進(jìn)展，特別強(qiáng)調(diào)乳腺癌轉(zhuǎn)移的器官特異性及分子機(jī)制進(jìn)展。

1轉(zhuǎn)移發(fā)生的過程

1．1突破障礙進(jìn)入血液循環(huán)循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入遠(yuǎn)處器官遇到的第一個(gè)障礙是血管壁，特別是內(nèi)皮細(xì)胞。在大多數(shù)其他器官中，內(nèi)皮細(xì)胞形成連續(xù)的屏障，從而使癌細(xì)胞不能自由穿透。轉(zhuǎn)移是由血小板和白細(xì)胞促進(jìn)的，它們通過L－或P－選擇蛋白與腫瘤細(xì)胞形成復(fù)合物，從而有助于腫瘤細(xì)胞通過脈管系統(tǒng)［13］。循環(huán)腫瘤細(xì)胞通過緊密的血管床還需要相關(guān)基因的表達(dá)增加血管通透性［14］。基質(zhì)細(xì)胞衍生的TGF－β（轉(zhuǎn)化生長因子）通過誘導(dǎo)ANGPTL4基因表達(dá)增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對肺轉(zhuǎn)移的取向，并重塑脈管系統(tǒng)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的外滲［15］。器官特異性還涉及靶細(xì)胞組織中表達(dá)的細(xì)胞因子和趨化因子，并與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的同源受體相互作用。例如，乳腺癌細(xì)胞特異性使用CXCR4和CCR7受體及其配體CXCL12和CCL21阻滯或遷移到次級器官［16］。

1．2從血液循環(huán)進(jìn)入靶器官適應(yīng)新環(huán)境是播散癌細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移的第二個(gè)障礙。生理上，正常細(xì)胞在其特定的原始組織內(nèi)存活和增殖，而在其外部則無法實(shí)現(xiàn)。這是維持特定組織的器官特異性的關(guān)鍵機(jī)制［12］。相比之下，散播的癌細(xì)胞可以在器官和組織中生長，這些器官和組織通常與其來源不同。為此癌細(xì)胞必須獲得新的能力，特別是具有能夠與細(xì)胞外基質(zhì)和新微環(huán)境的細(xì)胞相互作用的能力。腫瘤細(xì)胞在侵襲初期就與周圍的基質(zhì)形成雙向關(guān)系。此后，腫瘤－基質(zhì)相互作用有助于腫瘤向轉(zhuǎn)移方向發(fā)展。腫瘤細(xì)胞本身可以選擇定植的組織基質(zhì)，并且影響許多有利于腫瘤生長和發(fā)展的生理學(xué)事件，例如：抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)血管生成［17］。

2癌前轉(zhuǎn)移灶形成的過程

腫瘤細(xì)胞最初在器官中生存的關(guān)鍵是建立癌前轉(zhuǎn)移灶［1］。臨床證據(jù)表明，從前列腺癌，乳腺癌等患者手術(shù)切除的前哨淋巴結(jié)（LNs）中觀察到癌前轉(zhuǎn)移灶的存在，其逐步形成始于局部改變，如誘導(dǎo)血管滲漏、基質(zhì)重塑及隨后對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生顯著的全身作用［18，19］。此外，Kaplan等人強(qiáng)調(diào)了骨髓來源細(xì)胞（BMDC）在為肺部轉(zhuǎn)移定植產(chǎn)生適合的微環(huán)境中的作用。原發(fā)腫瘤釋放的因子作用于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，并在播散的腫瘤細(xì)胞到達(dá)之前到達(dá)預(yù)期的轉(zhuǎn)移部位［20］。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)VEGFR1、CD133、CD34、c－kit、所有造血祖細(xì)胞（HPCs）標(biāo)記特征。腫瘤細(xì)胞在淋巴結(jié)和肺內(nèi)遇到免疫細(xì)胞，并通過腫瘤分泌因子或EVS與免疫細(xì)胞相互作用［9，10］。從而可能調(diào)節(jié)針對CTC的免疫應(yīng)答。

3癌前轉(zhuǎn)移灶形成的主要相關(guān)分子及機(jī)制

3．1血管內(nèi)皮生長因子人們已經(jīng)報(bào)道了幾種涉及癌前轉(zhuǎn)移灶形成的分子機(jī)制。Hiratsuka等人表明VEGFR1信號通路是轉(zhuǎn)移前肺內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)MMP－9所必需的［21］。在BMDC和基質(zhì)細(xì)胞中VEGFR1信號傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤吸收BMDCs、促進(jìn)血管外滲、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移、存活及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）［22］。在癌前轉(zhuǎn)移灶中，由VEGFR1引起的BMDCs的VLA－4（α4β1整合素）的表達(dá)對于它們與纖維結(jié)合蛋白相互作用至關(guān)重要，VEGFR1和VLA4（整合素α4β1）到轉(zhuǎn)移前器官為進(jìn)入循環(huán)腫瘤細(xì)胞提供支持性微環(huán)境，一經(jīng)動員，BMDC刺激分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），這一過程中基質(zhì)和基質(zhì)結(jié)合物釋放VEGF等因子。通過VEGFR1抗體介導(dǎo)的阻斷VEGFR1可以減少轉(zhuǎn)移。

3．2趨化因子趨化因子在轉(zhuǎn)移形成中更為關(guān)鍵。趨化因子是一類小的細(xì)胞因子樣分子，可以控制各種各樣的生物和病理過程，如免疫反應(yīng)，病毒感染和癌癥轉(zhuǎn)移［23］。趨化因子通過與靶細(xì)胞膜上的特定受體結(jié)合，可將免疫細(xì)胞募集到腫瘤微環(huán)境中，從而調(diào)節(jié)免疫監(jiān)視，血管生成，侵襲和轉(zhuǎn)移［24］。炎癥趨化因子和S100A9也有助于髓系細(xì)胞CD11b的肺轉(zhuǎn)移和通過Toll樣受體TLR4依賴NF－κB信號促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活［25］。例如CXCL12有利于靶向器官歸巢，特別是骨髓中表達(dá)同源受體CXCR4的循環(huán)腫瘤細(xì)胞。CXCL12／CXCR4軸為骨性癌癥（尤其是乳腺癌等）提供骨轉(zhuǎn)移前的巢［26］。類似地，已經(jīng)描述了CCL12／CCR7和CCL22／CCR4軸分別促進(jìn)乳腺癌和肺癌細(xì)胞的傳播。

3．3其他埃勒等人提出賴氨酰氧化酶（LOX）是癌前轉(zhuǎn)移灶形成的關(guān)鍵分子。LOX與纖維連接蛋白在肺基底膜中共定位，和交聯(lián)膠原IV以產(chǎn)生合適的細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)CD11b及骨髓細(xì)胞吸收和腫瘤細(xì)胞存活［27］。最近有報(bào)道稱骨膜蛋白通過吸收Wnt配體和誘導(dǎo)Wnt信號通路來促進(jìn)肺部播散的乳腺癌干細(xì)胞的維持，同時(shí)人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Wnt信號傳導(dǎo)抑制劑DKK可以抑制肺轉(zhuǎn)移的形成。DKK1可通過拮抗腫瘤細(xì)胞中非經(jīng)典Wnt／PCP－RAC1－JNK信號通路，從而抑制肺轉(zhuǎn)移瘤中PTGS2誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的募集［28］。此外，成骨細(xì)胞表達(dá)血管生成素（Ang－1）和骨橋蛋白，能夠吸引并招募腫瘤細(xì)胞到骨。我們需要額外的研究證實(shí)癌前轉(zhuǎn)移灶形成的其他分子機(jī)制，特別是其他相關(guān)的靶器官，如腦或肝臟。

4介導(dǎo)器官特異性轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制

為了識別器官特異性轉(zhuǎn)移的分子介質(zhì)，研究者在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床標(biāo)本上進(jìn)行了不同取向癌細(xì)胞的基因表達(dá)譜實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果表明乳腺癌細(xì)胞獲得遺傳程序和特定模式，使得它們優(yōu)先定植于特定靶器官，并且只需要少量額外的事件來獲得全部的轉(zhuǎn)移能力。功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了許多介導(dǎo)乳腺癌器官特異性轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因［29］，這些基因在原發(fā)腫瘤中的表達(dá)似乎可以預(yù)測患者的器官特異性復(fù)發(fā)［30］。然而，對這些觀察結(jié)果的另一種解釋在最近的實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)出來，即在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤中，轉(zhuǎn)移細(xì)胞可以通過再接種機(jī)制從轉(zhuǎn)移部位再循環(huán)回到原發(fā)腫瘤部位［31］。這種情況與原發(fā)腫瘤大小、高增殖率和侵襲性轉(zhuǎn)移行為之間存在相關(guān)性，導(dǎo)致預(yù)后不良［32］。

4．1骨轉(zhuǎn)移相關(guān)基因及機(jī)制骨是許多類型實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移的常見部位。原發(fā)性腫瘤及其衍生的循環(huán)因子可影響骨中的靶細(xì)胞，以支持癌前轉(zhuǎn)移灶的形成和轉(zhuǎn)移性細(xì)胞定植［33］。如：腫瘤細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體，同時(shí)腫瘤細(xì)胞的成骨細(xì)胞分泌特異性趨化因子配體，兩者相互作用形成合適的骨微環(huán)境。在骨轉(zhuǎn)移的BoM1細(xì)胞系中，通過心臟內(nèi)注射親本乳腺癌細(xì)胞系MDA－MB－231進(jìn)行一輪體內(nèi)選擇后，骨轉(zhuǎn)移標(biāo)記揭示了43個(gè)過表達(dá)的和59個(gè)低表達(dá)的基因［34］。同時(shí)，骨轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞利用由骨骼重塑的生理周期（由IL－11，PTHrP和OPN等基因介導(dǎo)）在骨的微環(huán)境內(nèi)生存和生長。

4．2肺轉(zhuǎn)移相關(guān)基因及機(jī)制有研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性腫瘤來源的外泌體內(nèi)的RNA參與肺上皮細(xì)胞中TLR3依賴性信號傳導(dǎo)的活化，誘導(dǎo)肺中的趨化因子分泌，并通過招募嗜中性粒細(xì)胞促進(jìn)癌前轉(zhuǎn)移灶的形成。同時(shí)在相關(guān)蛋白中，TGF－β是乳腺癌細(xì)胞向肺部轉(zhuǎn)移的主要細(xì)胞因子［15］。已顯示TGF－β在乳腺癌進(jìn)展期間表現(xiàn)出不同的作用。通過抑制正常乳腺上皮細(xì)胞的增殖，TGF－β通常會抑制乳腺癌的發(fā)生，同時(shí)增強(qiáng)晚期乳腺癌的惡性程度。Smad蛋白是TGF－β下游效應(yīng)子，可將TGF－β信號由細(xì)胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核。TGFβ－Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Huang等人［35］發(fā)現(xiàn)TGF－β介導(dǎo)的原代B16／F10腫瘤中血管生成素2（Angpt2），基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）－3和MMP－10的上調(diào)不穩(wěn)定，并促進(jìn)了肺部轉(zhuǎn)移的形成。專家們由肺轉(zhuǎn)移LM2細(xì)胞系確定了由48個(gè)過度表達(dá)和47個(gè)低度表達(dá)的基因組成的肺轉(zhuǎn)移特征，經(jīng)過兩輪篩選由同一父母系乳腺癌細(xì)胞株和從肺靜脈內(nèi)注射分離回收［36］。在這些基因中，只有六個(gè)共同出現(xiàn)在骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的標(biāo)志基因中。肺轉(zhuǎn)移基因與腫瘤侵襲性密切相關(guān)，而與肺組織功能無關(guān)，而促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移基因與骨微環(huán)境更密切相關(guān)［37］。

4．3腦轉(zhuǎn)移相關(guān)基因及機(jī)制大腦作為受血腦屏障（BBB）保護(hù)的免疫位點(diǎn)，腦轉(zhuǎn)移是治療失敗最致命的并發(fā)癥之一。最近的幾項(xiàng)研究提供了對癌轉(zhuǎn)移過程中BBB血管滲透性的演變及其對治療效果的影響的深入研究［38］。例如，當(dāng)BBB滲透性受損時(shí)，觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞基底膜成分層粘連蛋白－α2和CD13＋周細(xì)胞亞群表達(dá)的降低［38］。此外，腫瘤來源的微泡可通過轉(zhuǎn)移miR－122和抑制丙酮酸激酶來抑制腦PMNs中基質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖攝取。這增加了PMN的葡萄糖利用率，吸引腫瘤細(xì)胞，從而有利于腦轉(zhuǎn)移［39］。使用類似的方法，專家描述了腦轉(zhuǎn)移特征。在這個(gè)模型中，乳腺癌細(xì)胞被直接注射到動脈循環(huán)中，然后從腦中分離出來。經(jīng)過體內(nèi)的兩輪選擇篩選出腦轉(zhuǎn)移的隊(duì)列（BrM2）。腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列的基因表達(dá)譜確定了243個(gè)基因，在臨床乳腺癌數(shù)據(jù)集中進(jìn)一步分析其與腦復(fù)發(fā)的相關(guān)性。由此產(chǎn)生的17個(gè)腦轉(zhuǎn)移特征的基因與基底型ER陰性乳腺癌亞型相關(guān)。三分之一的腦轉(zhuǎn)移特征基因與肺轉(zhuǎn)移特征基因重疊。雖然這些共同的基因不能解釋具體和獨(dú)特的腦轉(zhuǎn)移取向，但他們揭示了腦轉(zhuǎn)移與骨轉(zhuǎn)移標(biāo)記的不同。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)ST6GALNAC5基因僅在腦轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)。功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，癌細(xì)胞通過促進(jìn)血腦屏障通路促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移［40］。

4．4肝轉(zhuǎn)移相關(guān)基因及機(jī)制肝臟癌前轉(zhuǎn)移灶的形成也依賴于BMDC的募集。同時(shí)研究證明外泌體是肝臟癌前轉(zhuǎn)移灶形成的生物標(biāo)志物［41］。另一種外泌體生物標(biāo)志物磷脂酰肌醇蛋白聚糖1也可能在肝PMN形成中起作用，以及作為早期胰腺癌指標(biāo)［42］。因此，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移部位PMN形成的機(jī)制具有共同的特征。證據(jù)表明CLDN2為乳腺癌肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展基因，使循環(huán)性乳腺癌細(xì)胞在肝微環(huán)境中黏附，存活和增殖的能力增強(qiáng)［43］。Tabariès等人的結(jié)論與其相似，也提示Claudin－2對促進(jìn)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的重要作用。

5結(jié)語和展望

盡管原發(fā)性乳腺癌治療很成功，但仍有相當(dāng)一部分患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移。由于患者在轉(zhuǎn)移早期不能接受有效的靶向治療（因?yàn)樵跈z測到時(shí)轉(zhuǎn)移時(shí)已經(jīng)發(fā)生），所以在遠(yuǎn)處發(fā)生轉(zhuǎn)移的早期階段，有定植和生長的時(shí)期進(jìn)行早期干預(yù)將更有益于患者的生存。對器官特異性轉(zhuǎn)移機(jī)制的理解將有助于有效治療轉(zhuǎn)移策略的發(fā)展。然而，需要更多的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證所確定的相關(guān)基因及分子機(jī)制，使其在將來應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

作者：郭繼雪 康欣梅 張清媛 單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)