流體力學對心血管疾病的研究進展范文
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心血管疾病是全球范圍內致壽命損失的主要原因[1]。根據《中國心血管病報告2017》的數(shù)據，我國心血管疾病現(xiàn)患病人數(shù)為2.9億，心血管疾病死亡率仍居首位[2]。隨著人口數(shù)量增長及老齡化，動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的死亡仍在增長，主要包括缺血性心臟病及腦血管疾病，已成為全球公共衛(wèi)生優(yōu)先考慮的問題[3]。動脈粥樣硬化依賴于復雜的血流模式[4]。近年來隨著計算流體力學（CFD）技術的發(fā)展，一些流體力學參數(shù)如，壁面剪應力[WSS]、震蕩剪切指數(shù)（OSI）、壁面壓力（WP）等與斑塊的形成、發(fā)展密切相關。
1計算流體力學主要步驟
隨著醫(yī)學影像技術的發(fā)展，MRA、CTA、DSA等可清晰顯示病變血管的位置及程度[5]。通過將上述影像資料導入逆向工程軟件如MIMICS、Geomagicstudio等構建三維結構的血管，此三維結構的生物圖形主要是由多個大小不等的三角片網格組成，可有效還原病變血管的形態(tài)學特征。通過MIMICS生成目標血管動脈中心線，然后通過編輯中心線可剪切獲得目標血管的三維圖形。通過將上述三維圖像以STL格式保存導入網格優(yōu)化軟件對其進行網格優(yōu)化處理，生成大小近似、網格較密集的結構。3-matic軟件是MIMICS軟件優(yōu)化網格的配套系統(tǒng)，通過將初始三維網格圖形導入Mesh進行更加細密的優(yōu)化，亦可進一步生成體網格結構便于計算流體力學軟件ANSYS系統(tǒng)計算相關流體力學參數(shù)。優(yōu)化后的網格需要進一步導入ANSYS系統(tǒng)，再次通過Mesh優(yōu)化網格生成四面體。一般目標血管的四面體數(shù)從幾萬至幾十萬不等。由于計算精度的需要，四面體數(shù)越高，最后獲得的流體力學數(shù)據越接近真實。而后通過ANSYS系統(tǒng)設置血管邊界條件，如出口、入口、管壁厚度等[6]。一些血流的基本資料如，密度、粘度、速度等需要導入ANSYS系統(tǒng)[7]，最后通過ANSYS系統(tǒng)軟件獲得流體力學數(shù)據如，WSS、OSI、WP等。
2生物力學指標與動脈粥樣硬化進展的關聯(lián)
力學因素對人類的心血管系統(tǒng)的生理病理過程的作用是最直接和最明顯的。心臟泵出的血液對血管系統(tǒng)產生兩種主要力量：與血管壁平行的血液流動的摩擦力，即壁面剪應力，以及拉伸血管壁的血壓，即壁面壓力。動脈粥樣硬化斑塊的進展受到作用于血管壁機械力（徑向、周向和縱向力）或作用于血管內皮表面的剪應力的影響[4]。
2.1壁面剪應力在生物力學，應力（stress）被定義為單位表面積的作用力[8]。對于心血管研究領域，WSS是一種影響著動脈粥樣硬化自然史的重要應力。WSS的大小受到腔的幾何形狀、血流速度和血漿粘度的影響，其單位為多種可互換的單位（例如1Pa=1N/m2=10dynes/cm2）。靜脈系統(tǒng)血流剪應力一般為（1~6）dynes/cm2，動脈系統(tǒng)一般為（10~70）dynes/cm2。在體內，動脈低的WSS被定義為＜1Pa，而只有極低的幅度（如10-2Pa）與動脈粥樣硬化發(fā)展和血液凝固有關[8]。體內研究證明：抗動脈粥樣硬化的平穩(wěn)血流產生的剪應力大小高于10dynes/cm2，促動脈粥樣硬化的擾動血流產生的剪應力大小低于4dynes/cm2，因此目前體外研究多采用12~15dynes/cm2的剪應力作為生理大小的剪應力，3~5dynes/cm2的剪應力作為病理大小的剪應力[9]。WSS依賴于解剖位置，在遠端血管或動脈側分支中常觀察到其最高值，其對預先存在的動脈幾何形狀敏感，在血管壁外曲部高，內曲部低。當血流速度恒定時，在動脈粥樣硬化最狹窄處，WSS大大增高，由于局部管腔橫斷面狹窄血流即會變得加速。內皮剪應力隨著年齡的增長而減少，伴隨著隨后的動脈粥樣硬化斑塊的進一步發(fā)展[11]。剪應力影響內皮細胞炎癥反應，高剪應力有利于維持內皮屏障（抗凝、抗炎、抗氧化）的生理特性；相比之下，低剪應力引起內皮細胞死亡，降低了炎癥細胞在內皮細胞表面滾動的速度，促進血小板和巨噬細胞粘附于動脈壁上，有利于動脈粥樣硬化斑塊的形成，這些機制主要針對MAPK和NFκB通路[4,12,13]。以上效應很可能是由內皮細胞中特定的非編碼RNA及mRNA的表達調節(jié)而成[14,15]。最近一項基于OCT和計算流體力學的冠脈短期隨訪研究顯示：在6個月的時間內，盡管給予降低膽固醇的治療，低內皮剪應力仍與高風險表型的斑塊進展密切相關[16]。此外，擾動的血流很可能與低的WSS相關，擾動的血流被動脈分叉和血管曲率影響，在狹窄斑塊的下游是典型的。在體內，WSS可通過計算流體力學模擬所估計。當血流為雙向和軸向錯流時，會產生震蕩剪應力（OSS）。一個心動周期內，可以用來描述WSS向量方向性上變化的參數(shù)是震蕩剪應指數(shù)（OSI）。OSI是一個介于（0，0.5）之間的無量綱數(shù)值，表示在整個心動周期內壁面剪應力方向的變化程度，其值越大就證明壁面剪應力方向變化越劇烈[17]。目前體外力學模型及臨床研究均認為，流區(qū)低水平剪應力（＜4dynes/cm2）促進粥樣硬化的發(fā)生及斑塊形成[18]，而某一范圍（10~70dynes/cm2）的高水平剪應力則會對抗動脈粥樣的發(fā)生[19,20]。
2.2壁面壓力血液對血管壁面的垂直壓力稱壁面壓力[21]。由血液流動在一個心動周期內不同時刻的血管壁面壓力分布是有差異的，收縮期的血管壁面壓力比舒張期的血管壁面壓力具有更大的量值和變化幅度。在收縮早期（速度上升期）,血管壁面壓力從近心端向遠心端逐漸降低，從t=0.1s，降主動脈遠心端的壓力開始超過升主動脈近心端的壓力。此后血管壁面壓力從近心端向遠心端逐漸增大；在舒張期后半段升、降主動脈血管壁面壓力慢慢恢復到差不多一樣。在升主動脈和降主動脈處的血管壁面壓力內、外側基本相同，而主動脈弓的血管壁面壓力在整個收縮期過程中，外側壁的壓力明顯地高于內側壁的壓力。在舒張期胸主動脈的血管壁面壓力分布內、外側壁沒有明顯的差別。低壁面壓力區(qū)域為動脈粥樣硬化斑塊的好發(fā)部位。
除了年齡、高血壓、吸煙、高脂血癥等因素影響心血管疾病外，由于獨特的局部流動模式和隨后內皮剪應力的環(huán)境，病變血管處流體力學特征改變與動脈硬化斑塊的形成密切相關。從而通過計算流體動力學進行詳細評估局部內皮剪應力，而有望有效地治療和最終預防動脈粥樣硬化。
3.1應用計算流體力對動脈分叉病變的研究盡管整個動脈系統(tǒng)暴露于某些危險因素如，高血壓、糖尿病、高血脂等，但斑塊的形成具有幾何傾向如，主動脈弓內曲、靠近動脈分叉處的點。尸檢標本提示頸動脈分叉處是頸部血管病變部位的首選部位，該處會產生復雜的血流結構，包括流量分離與再循環(huán)，從而導致低WSS與OSI[22]。一項涉及50名年輕人的研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈分叉處的面積比與頸動脈球部迂曲的相互作用可有效預測頸動脈球部的WSS分布[22]；而且體外實驗證實低WSS與OSI對頸動脈分叉處最大內膜增厚區(qū)域及斑塊形成的初始階段具有密切聯(lián)系[22]。另一項研究納入228例無癥狀型頸動脈粥樣硬化患者，隨訪1147.56±224.84d，通過MRA獲取斑塊的形態(tài)學特征，導入MIMICS軟件及ANSYS系統(tǒng)計算流體力學參數(shù)發(fā)現(xiàn)局部血液湍流的出現(xiàn)促進動脈粥樣硬化的形成，低WSS與斑塊的形成存在密切聯(lián)系[24]。在血管分叉處，血流形態(tài)發(fā)生變化，正常層流狀態(tài)的血流速度拋物線發(fā)生偏移而產生低WSS的區(qū)域[25]。局部較快的血流、低WP、高WSS與斑塊破裂相關。通過對冠狀動脈左主干分叉分析發(fā)現(xiàn)，左主干-前降支迂曲是出現(xiàn)低WSS的有效預測因子，而左主干-回旋支迂曲、分叉角度、面積比無法有效預測WSS[26]。也有研究證實前降支-回旋支角度、低WSS與OSI之間存在聯(lián)系[22]。在左主干斑塊多發(fā)于外側壁，位于分叉處的早期斑塊與高WSS相關，一項比較合理的解釋是在分叉區(qū)域積極有效的血管重塑是有限的，導致在疾病早期就已經出現(xiàn)管腔狹窄與WSS升高[27]。
3.2應用計算流體力學對動脈硬化斑塊的研究一項研究納入13位冠心病患者的31處斑塊，將斑塊分為四部分：斑塊上游、帽部、肩部、斑塊下游，分析斑塊局部WSS及應變值，發(fā)現(xiàn)斑塊上游、帽部、肩部的WSS處于較高水平而斑塊下游的WSS明顯較低，斑塊的應變值也與WSS分布類似[28]。提示斑塊下游與斑塊其他位置相比較硬。WSS分布亦與冠脈斑塊破裂相關，主要位于斑塊肩部上游區(qū)域，破裂區(qū)域的WSS比平均WSS高約59%[29]。一項涉及55位穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)局部斑塊應變值在這三類人群中的應變值點逐漸升高[30]。
3.3應用計算流體力學對動脈瘤破裂風險的研究動脈瘤形態(tài)學及局部流體力學改變已經被證實與動脈瘤破裂相關。一項研究納入119例顱內動脈瘤患者（30例破裂，81例未破裂），逆向生成三維圖形，導入ANSYS系統(tǒng)分析動脈瘤的形態(tài)學參數(shù)及流體力學參數(shù)[31]。發(fā)現(xiàn)動脈瘤流體力學模型（61%）擁有復雜的血流模式；相反，多數(shù)未破裂的動脈瘤（75%）模型內呈現(xiàn)出單一的血流模式。動脈瘤破裂與WSS、OSI密切相關，可作為獨立性預測因子，其中動脈瘤內WSS每增加一個單位破裂風險增加2.08倍，OSI每增加一個單位動脈瘤破裂風險增加17.4倍。低WSS與高OSI可上調內皮細胞粘附因子表達，增加血管通透性，促進動脈粥樣硬化及炎性細胞滲透。這些流體力學條件通過觸發(fā)動脈粥樣硬化及炎癥途徑使動脈瘤壁退化，最終破裂。
3.4應用計算流體力學對大腦中動脈血管狹窄的研究大腦中動脈是顱內血管狹窄及卒中的高發(fā)部位[32]。中動脈M1段具有平直不受其他彎曲、轉折等幾何因素的影響，且亦多發(fā)顱內動脈硬化及狹窄。大腦中動脈的血流動力學在狹窄段明顯改變，與顱內動脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展密切相關。沈雷等[32]的研究通過收集10例癥狀性單側大腦中動脈M1段局限性狹窄患者的DSA圖像，測量M1段狹窄程度，通過逆向三維重構軟件獲取M1段三維圖形，用Geomagicstudio除去主干分叉及凸起，導入ANSYS系統(tǒng)，計算獲得狹窄處與遠端血管的WSS、OSI等，發(fā)現(xiàn)狹窄段WSS明顯高于遠端正常段，狹窄段血流速度快于遠端正常段，狹窄處OSI低于遠端正常段。通過建立M1段流固耦合仿真模型發(fā)現(xiàn)血管內介入治療前后M1段狹窄部流體力學數(shù)據明顯改變，WSS較治療前明顯降低[34]。
4小結
心血管流體力學正成為研究冠心病、腦卒中疾病發(fā)生與進展的主要方向，可使我們更加深入了解動脈粥樣硬化斑塊的形成與進展。WSS、WP、OSI等動脈局部血流動力學參數(shù)與心腦血管疾病存在密切聯(lián)系。結合其他心腦血管疾病高危預測因子可有效預測及篩選高危人群，為預防心血管疾病不良事件的發(fā)生提供依據。
參考文獻
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作者：周仙草 蔡偉華 蔣帥 郭宏 單位：哈爾濱,哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科
