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1材料與方法

1.1T1磁共振加權影像75例年齡范圍在50~70歲之間右利手的健康老年人被作為受試對象，其中39例女性，36例男性。75例對象的平均年齡為（60.5±5.2）歲。受教育程度12~20年之間，平均受教育程度為（16.6±2.2）年。MMSE評分的范圍在25~30分之間，平均評分是（29.3±1.0）分，具體對象特征如表1所示。所有的磁共振影像數據都在美國亞利桑那大學附屬醫院采集。受試者納入標準：無精神異常史及其它影響中樞神經系統的疾病，簡易精神狀態量表檢查評分均≥25分，漢密爾頓抑郁評定量表≤10分。采用GESignaⅡ3.0T核磁共振掃描儀，基于三維擾相梯度回波序列（3D-SPGR）采集204張連續冠狀面T1加權像（T1WI），掃描參數如下：TR5.3ms，TE2.0ms，TI500ms，翻轉角度15°，矩陣：256×256，FOV=256mm×256mm，層厚1mm。

1.2DTI大腦結構連接組構建所有數據均通過基于Ubuntu平臺的工作站，調用FreeSurfer軟件包[14-16]進行自動化分析處理。分析處理過程分為體積處理流程與表面處理流程兩大部分。體積處理流程包括圖像灰度標準化、不均勻磁場的校正、到Talairach空間的配準[17]、非腦組織的去除和白質（WhiteMatter，WM）與灰質（GreyMatter，GM）的分割等。表面處理流程包括對白質曲面進行三維重建，從白質曲面出發，沿著灰質梯度方向向外膨脹得到灰質外表面曲面。定義灰質曲面和白質曲面間的距離為腦皮層厚度，采用T-average算法計算皮層厚度[18]。灰質外表面向外膨脹，得膨脹曲面。膨脹曲面經過球狀形變后與模板進行高維配準，依據Desikan-Killiany圖譜對皮層進行自動分區[19]，同時計算每個區域皮層的厚度。Desikan-Killiany圖譜將全腦分為70個腦區（左右半腦各35個），其中胼胝體沒有灰質厚度，因此最后得到68個腦區(左右半腦各34個)的皮層厚度。每個腦區的皮層厚度為該腦區所有點的厚度的平均值。Desikan-Killiany模板所劃分的68個腦區被定義為腦網絡中的節點，腦區間皮層厚度的皮爾遜相關系數代表網絡的邊。將75例對象按照年齡分為四組，即50~55歲（11例）、55~60歲（26例）、60~65歲（18例）、65~70歲（20例）。每組每個樣本每個腦區的皮層厚度先通過回歸去除腦區平均厚度、年齡和性別的影響，用殘差作為原始的皮層厚度進行后續計算。隨后，計算任意兩個腦區皮層厚度的皮爾遜相關系數得到相關系數矩陣。其中，xi表示其中一個腦區皮層厚度的第i個樣本值，表示該腦區皮層厚度的平均值；yi表示另一個腦區皮層厚度的的第i個樣本值，表示此腦區皮層厚度的平均值；n為樣本值數量，這里n為75。相關性分析后，得到相關系數連接矩陣。這里得到的相關系數有正有負，對所有的相關系數取絕對值得到矩陣Cij(i,j=1,2,3……68)，接著選定閾值對Cij進行二值化，即若Cij大于閾值則置1，反之則置0，這樣就得到二值化矩陣Aij(i,j=1,2,3……68)。每一組的皮層厚度網絡G有N個節點K條邊，N=68，如果所有組取相同的閾值進行二值化，那么二值化后每個組皮層厚度網絡G邊的數量有可能不同，對應不同的網絡拓撲結構，這樣就不能很好的比較組間年齡的變化對網絡拓撲結構的影響。我們這里利用Desikan等[19]提出的網絡稀疏度概念解決了這一問題。稀疏度S被定義為網絡中實際存在的邊數與最大可能存在的邊數的比值，即S=K/[N(N-l)/2]。選定同一個稀疏度二值化所有相關矩陣Cij后，網絡G有相同的節點數和邊數。目前稀疏度值的選擇還不存在金標準。因此，我們在一定范圍內（5%~40%）每隔1%選取一個稀疏度，既使得所有的網絡全連通，又保證其滿足小世界屬性。如果稀疏度太小，可能使得邊的數量太少而形成一個稀疏連接的圖，存在孤立節點，不能全連通；如果稀疏度太大，可能使得邊的冗余量太大，不滿足小世界屬性[20]。至此完成大腦皮層厚度網絡的構建（圖1）。

1.3網絡分析

完成大腦皮層厚度網絡構建后，選用圖論分析法計算網絡的拓撲屬性。本文主要用到節點度、節點的聚類系數、節點的最短路徑長度、節點的中介中心性這樣一些拓撲屬性。小世界網絡介于規則網絡和隨機網絡之間，它既具有與規則網絡類似的較高的聚類系數，又具有與隨機網絡類似的較短的最短路徑長度（圖2）。在每個稀疏度下，計算出網絡的平均最短路徑長度Lp和平均聚類系數Cp。然后，隨機獲得100個與實際網絡具有相同節點數、度分布的隨機網絡。Lr、Cr為這些隨機網絡的平均聚類系數和平均最短路徑長度。對四組對象的平均最短路徑長度Lp、平均聚類系數Cp以及小世界特征λ=Lp/Lr和γ=Cp/Cr進行比較。Hub節點是指網絡中最為重要的節點，網絡中許多其它節點之間的信息傳輸都需要經過該節點。本文選用歸一化的中介中心性BCi來定義hub節點。網絡的全局效率Eglob定義為網絡中所有節點最短路徑倒數的平均值，全局效率衡量全局信息在整個網絡中傳遞的快慢。網絡脆弱性廣泛用于定量測量網絡節點的假設缺失對網絡性能的影響。

2結果

四組對象的相關矩陣都比較復雜，但也有一定的相似性。左右半球的同源腦區和位于同一半球的相鄰腦區往往有較強的相關性。根據得到的相關系數矩陣，需要選取閾值，確定稀疏度的范圍。當稀疏度S=9%時，第四組對象（65~70歲）的大腦網絡出現了孤立的節點；而當S=10%時，四組對象的網絡中均無孤立節點存在。當S>30%，四組對象的小世界參數γ、λ的變化基本收斂。因此稀疏度的范圍被選定為10%≤S≤30%。在這個范圍內每隔1%計算一次四組對象的網絡拓撲參數Cp、Lp、γ、λ，如圖3所示。在10%~30%的區間內，四組對象的Cp隨著稀疏度的增加而增加，而Lp、γ、λ隨稀疏度的增加而下降。從圖中我們可以看出55~60歲對象組的Cp值低于50~55歲對象組的Cp值；而60~65歲對象組Cp值高于55~60歲對象組的Cp值，卻低于50~55歲對象組的Cp值；65~70歲對象組的Cp值低于60~65歲對象組的Cp值，高于55~60歲對象組的Cp值。55~60歲對象組的Lp值低于50~55歲對象組的Lp值；60~65歲組的Lp值與65~70歲組的Lp值相近，均高于55~60歲對象組的Lp值。當稀疏度增加時，γ值迅速下降，但λ值僅略有改變。四組對象的σ=γ/λ值隨著稀疏度的增加而減少，反映了小世界屬性的減弱。四組對象的γ值大小關系為：50~55歲對象組>60~65歲對象組>65~70歲對象組>55~60對象組>1。四組對象的λ值隨著稀疏度的增加而接近于1，其大小關系為：50~55歲對象組>60~65歲對象組，65~70歲對象組與55~60對象組λ值相近，四組對象的λ≈1。在稀疏度10%≤S≤20%范圍內，對四組對象的Cp、Lp、γ、λ進行單因素方差分析(One-WayANOVA），結果如圖4所示。對于Cp而言，四組對象方差齊性檢驗相伴概率為0.027，各組總體方差不相等。ANOVA結果（F(3,40)=34.587，P<0.001）顯示,四組對象間存在顯著性差異。DunnettT3非參數檢驗結果顯示除60~65歲對象組和65~70歲對象組外，其它組兩兩之間均存在顯著性差異。對于平均最短特征路徑長度Lp，四組對象間均不存在顯著性差異（F(3,40)=0.17，P>0.05）。對于小世界網絡屬性γ而言，方差齊性檢驗相伴概率為0.047，各組總體方差不相等，ANOVA結果（F(3,40)=5.509，P<0.05）顯示四組對象間存在顯著性差異。DunnettT3非參數檢驗結果顯示50~55歲對象組和55~60歲對象組間存在顯著性差異（P=0.025）。而對于λ而言，方差齊性檢驗相伴概率為0.015，各組總體方差不相等。ANOVA分析結果（F(3,40)=6.528，P<0.05）顯示，四組對象間存在顯著性差異。DunnettT3非參數檢驗結果顯示50~55歲對象組與55~60歲對象組、55~60歲對象組與65~70歲對象組的相伴概率分別為0.012、0.005，兩兩之間存在顯著性差異。同理，在稀疏度10%≤S≤30%范圍內，對四組對象的網絡拓撲參數Cp、Lp、γ、λ進行ANOVA分析，結果如圖5所示。與稀疏度10%≤S≤20%相比，小世界網絡屬性λ組間不存在顯著性差異。這可能是由于隨著稀疏度的增加，大腦網絡的小世界屬性逐漸減弱，致使其隨著年齡增長的所發生的改變不是很明顯。這些結果意味著皮層網絡的小世界參數結構隨年齡變化而發生了明顯改變。為了比較不同年齡段對象的大腦皮層厚度網絡hub節點的差異，本文在稀疏度10%下對所有網絡進行二值化處理。在該稀疏度下，大腦網絡各節點全連通并且具有小世界屬性，而且假陽性路徑的數量最少。如果節點的歸一化的中介中心性BCi值大于mean+2SD，則該節點為網絡中的hub節點，表2為網絡中的hub節點在不同對象組的變化趨勢。這些腦區中有的腦區隨著年齡的增長由非hub節點轉換為hub節點，有的腦區隨著年齡的增長由hub節點轉換為非hub節點。該結果與Zhu等[20]發現中年人與老年人在基于灰質體積構建的結構網絡中，hub節點存在較大差異類似。稀疏度為10%時計算四組對象構建的標準化的網絡脆弱性并對其進行統計分析，結果如圖6所示。四組對象方差齊性檢驗相伴概率為0.000，小于顯著性水平0.05，因此認為各個組總體方差是不相等的，ANOVA結果顯示（F(3,396)=211.968，P<0.001），說明四組對象間存在顯著性差異，DunnettT3非參數檢驗結果顯示50~55歲對象組與60~65歲對象組、50~55歲對象組與65~70歲對象組、55~60歲對象組與60~65歲對象組、55~60歲對象組與65~70歲對象組的相伴概率分別為0.000、0.000、0.000、0.001、0.000，均小于顯著性水平0.05，說明兩兩之間存在顯著性差異。

3討論

我國在未來幾十年所面臨的社會老齡化問題是前所未有的重大挑戰，與之相應的腦老化及其相關疾病也就成為人們關注的焦點之一。人腦是一個高效復雜的“小世界”網絡，不同的狀態或疾病都會導致網絡屬性異常，大腦老化也不例外。從腦網絡的角度研究大腦老化進程可以幫助我們了解大腦網絡隨年齡的變化，以便于未來制定針對性地相應的策略，為減輕老齡化社會做出貢獻。

4結論

在本研究中，我們采用MRI皮質厚度測量顯示了大型腦結構網絡與年齡的相關變化。主要結論如下：①小世界網絡特性隨年齡增長而發生變化；②網絡中心節點隨年齡增長而發生變化。這些網絡特性隨年齡而變化的基本機制目前尚不清楚，我們認為這可能反映了認知儲備對于大腦萎縮所造成的網絡效率下降的補償作用；③網絡中心節點隨年齡增長對網絡的貢獻呈增大趨勢，移除中心節點對標準化的網絡脆弱性的影響在50~60歲間和60~70歲間存在顯著不同。隨年齡增加，腦網絡變得更加脆弱。對于T1結構MRI而言，目前研究仍在集中在群體數據，個體網絡構建及個體差異分析仍為盲點。未來的網絡構建應考慮如何體現個體差異，這將在臨床應用中有著更為重要的價值。另外，多模態腦連接組分析是腦網絡分析未來研究的一個發展方向。來自結構磁共振圖像、彌散磁共振圖像、功能磁共振圖像等多種模式的影像數據組合會幫助我們從新的視角研究人類人腦。

作者：林嵐 張柏雯 徐小亭 付振榮 吳水才 單位：北京工業大學 生命科學與生物工程學院