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［摘要］茶多酚是提取自茶葉的天然化合物，其預防疾病和促進健康的作用日益受到重視。本文就茶多酚在牙周炎中的抗菌、抗炎、抗氧化、抗骨吸收及生物利用度等方面研究作一綜述，為茶多酚預防和治療牙周炎的基礎研究及臨床應用提供參考。

［關鍵詞］茶多酚；牙周炎；綜述

牙周炎與細菌性生物膜相關，以牙周支持組織破壞為結果的炎性疾病。如不及時治療，將導致牙齒脫落，并可增加全身性疾病如心血管疾病、糖尿病、類風濕關節炎、早產、呼吸道感染等風險［1］。牙周炎有多種病因，研究最多的是微生物和免疫學因素。最近研究認為生物膜或牙菌斑不足以導致牙周炎，牙周微生物生態失衡以及由此誘發的機體免疫炎性反應是導致牙周組織破壞的主要病因［2］。因此，解決細菌和炎癥兩大主要問題是預防治療牙周炎的關鍵。茶多酚（teapolyphenols，TP）是茶葉所含的一類多羥基類化合物，其中兒茶素類化合物為TP的主要活性成分，包括表兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯［（－）－epigallocatechin－3－gallate，EGCG］，EGCG是TP中含量最多、生物活性最強的成分［3］。日常飲用綠茶對健康具有促進作用，這主要歸功于綠茶中高含量的EGCG以及其它類黃酮兒茶酚。實驗及人類流行病學研究結果顯示，TP具有抗菌、抗炎、抗氧化、調節免疫等多種作用［4］。

1TP與牙周致病菌

研究證實，TP能夠抑制包括牙齦卟啉單胞菌（Porphy-romonasgingivalis，Pg）、中間普氏菌、伴放線放線桿菌及具核梭桿菌（Fusobacteriumnucleatum，Fn）等多種牙周重要致病菌［5］。TP的廣譜抗菌性與其抗菌機制的多樣性有關。

1．1破壞細菌細胞膜

細胞膜對于維持細胞內外物質交換及代謝至關重要。EGCG可通過損傷細胞膜，導致細胞裂解，從而抑制細菌生長。TP對細胞膜損害的作用機制目前尚無定論。一些研究認為，TP可能通過氫鍵結合到細胞膜的脂質雙分子層，從而改變其分子層結構，破壞細胞膜功能，發揮抗菌作用［6］。也有證據表明TP的抗菌活性可能歸因于其生成的過氧化氫對細胞膜的損害［7］。此外，EGCG還可通過調控與細胞膜結構和功能密切相關的基因抑制細菌生長［8］。最近研究報道，EGCG和茶黃素可誘導口腔黏膜細胞分泌人類β－防御素［5，9］，其通過穿透細菌脂質雙分子層形成孔道，導致細胞內容物滲漏和釋放而發揮抗菌作用［10］。

1．2抑制細菌物質合成及代謝

脂肪酸是細菌磷脂細胞膜的重要組成部分，也是細菌重要的能量來源。β－酮脂酰－ACP還原酶（β－ketoacyl－ACPreductase，FabG）和烯脂酰－ACP還原酶（enoyl－ACPreductase，FabI）在脂肪酸延伸過程中起著重要作用，EGCG能夠競爭性抑制特定的FabG和FabI還原酶的輔因子而抑制其活化，從而抑制細菌脂肪酸合成［11］。鐵是大多數細菌生存所必須的營養物質，牙周重要致病菌Fn可裂解紅細胞釋放血紅蛋白，為自身及其它牙周致病菌提供鐵源，促進細菌繁殖，而TP可劑量依賴性抑制Fn溶血活性，減少鐵來源，同時TP還可與鐵形成非活性的氧化還原絡合物，進一步減少鐵來源而發揮抗菌活性［12］。此外，綠茶來源的生物類黃酮還能夠抑制細菌三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）合成酶活性，阻礙細菌能量和物質代謝［13］。

1．3抑制細菌粘附和生物膜形成

葡糖基轉移酶是早期牙面定植菌———變異鏈球菌的毒力因子之一，在介導細菌對牙面的粘附和定植中起重要作用。TP特別是EGCG可顯著抑制變異鏈球菌葡糖基轉移酶活性，減少細菌粘附，有效預防牙周炎［14］。Fn在齦下生物膜形成過程中扮演著核心角色，Fn通過橋接方式使早期定植菌鏈球菌、放線菌以及后期定植菌Pg、福賽斯坦納菌、齒垢密螺旋體等組成細菌性生物膜，嵌入生物膜的細菌對機械清除和抗菌劑的抵抗能力會增強。EGCG不僅能夠抑制Fn生物膜的形成，還可劑量依耐性降低嵌入生物膜中細菌的活性，減少對牙齦上皮細胞的附著，從而發揮抑菌和抗粘附作用［12］。研究發現，EGCG可通過損傷Pg細胞膜，抑制生物膜形成，并產生大量外膜囊泡［7］，外膜囊泡內的牙齦蛋白酶則可促使伴放線放線桿菌脫離生物膜［15］。

1．4抑制細菌毒力因子

Fn代謝產生H2S等揮發性硫化物可引起口臭，對黏膜細胞具有很高毒性，EGCG可明顯抑制H2S產生，減輕炎癥反應［16］。臨床研究報道，綠茶漱口水可減少H2S產生，減輕口臭［17］。綠茶提取物還可劑量依賴性地降低Pg主要毒力因子編碼基因包括參與宿主定植的fimA、hagA、hagB基因、參與組織破壞的rgpA、kgp基因和血紅素合成基因hem的表達［18］。此外，EGCG可顯著抑制變異鏈球菌毒力因子葡糖基轉移酶活性［14］。

2TP與牙周炎癥反應

2．1Toll樣受體（Toll－likereceptors，TLRs）信號通路TLRs作為機體天然免疫屏障，通過識別病原菌介導牙周炎癥和組織破壞。TLR信號通路分為髓樣分化因子88（mye－loiddifferentiationfactor88，MyD88）和TIR結構域接頭分子（TIR－domain－containingadapter－inducinginterferon－β，TRIF）依賴性兩條途徑，除TLR3外，均可通過MyD88激活核因子－κB（nuclearfactorkappaB，NF－κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen－activatedproteinkinases，MAPKs）誘導炎癥基因表達，參與宿主防御［19］。研究發現，EGCG可同時抑制MyD88和TRIF依賴的TLRs信號通路，進而抑制脂多糖誘導的NF－κB活化及下游炎癥因子靶基因表達［20］。EGCG還可通過細胞表面受體67kD層粘連蛋白受體抑制TLR2信號通路，同時通過Toll作用蛋白（Toll－interactingprotein，Tollip）負向調控，進而抑制NF－κB、MAPKs激活及促炎因子的產生［21］。

2．2NF－κB信號通路NF－κB是調控促炎因子、趨化因子和粘附分子基因表達的重要轉錄因子。研究發現，EGCG可抑制NF－κB抑制蛋白降解及NF－κB的活化轉錄，下調促炎因子和粘附分子表達，從而抑制腫瘤壞死因子－α（tumornecrosisfactor－α，TNF－α）誘導的炎癥反應［22］。EGCG可降低多氯聯苯（polychlorinatedbiphenyl，PCB）126誘導的內皮細胞p65表達，阻止p65核轉位，并通過調控組蛋白乙酰化水平，下調NF－κB相關基因的表達［23］。Fn能強烈激活u937－3細胞NF－κB信號通路，而125mg／LEGCG和茶黃素幾乎可完全阻止NF－κB活化［24］。此外，一些研究發現不同劑量的EGCG對NF－κB產生截然相反的作用。較高濃度（50～300μmol／L）EGCG可劑量依賴性抑制NF－κB活化［25］，相反，濃度為10μmol／L時則可活化NF－κB［26］。導致這種差異可能是由于微環境或是不同細胞的敏感性不同。

2．3抗氧化作用氧化應激是牙周炎癥發生的一個重要病理生理機制。炎癥過程中會產生多種氧化物，如活性氮簇（reactivenitrogenspecies，RNS）和活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS），當抗氧化系統無法有效清除時，則導致細胞損傷和組織炎癥，加重牙周組織破壞。TP等酚類化合物和黃酮類化合物能夠與RNS、ROS相互作用，終止隨后的鏈反應，抑制炎癥和細胞損傷。研究發現，血管緊張素Ⅱ和IL－6可誘導巨噬細胞產生ROS，而經EGCG預處理后顯著降低了ROS的生成［27］。TP還可抑制脂多糖誘導的誘導型一氧化氮合酶基因表達及體外培養的巨噬細胞活性，降低氧化損傷［28］。

3TP與牙槽骨吸收

EGCG對軟骨、骨和滑膜成纖維細胞的活性有不同的調節作用。研究發現，EGCG可促進牙周膜細胞Ⅰ型膠原、堿性磷酸酶及成骨轉錄因子RUNX2的表達，可顯著增強牙周膜細胞成骨分化，促進牙周骨組織再生［29］。牙槽骨吸收過程中，NF－κB受體活化因子（receptoractivatorfornuclearfactor－κB，RANK）／NF－κB受體活化因子配體（receptoractivatorfornuclearfactor－κBligand，RANKL）／骨保護蛋白（osteoprotegerin，OPG）通路起調節平衡的作用，RANKL促進骨吸收，OPG抑制骨吸收。研究發現，攝入綠茶不僅可抑制RANKL表達，還可增強抗炎因子IL－10、成骨轉錄因子RUNX2和OPG的表達，從而減輕1型糖尿病大鼠牙槽骨吸收［30］。前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）主要由成骨細胞分泌，是依賴RANK的破骨細胞分化和骨吸收主要誘導因子。研究發現，EGCG體內體外均可下調前列腺素E合成酶－1、－2的表達，抑制成骨細胞PGE2分泌，進而抑制RANKL的表達，減少牙槽骨吸收［31］。

4TP生物利用度

生物利用度是TP在人體器官發揮生物活性的重要因素。飲茶后人體血液中TP濃度通常約為0．5μmol／L［32］。即使口服高濃度的TP，由于物質轉運及代謝，到達不同的靶器官的TP仍可能低于預期濃度。7g／L綠茶水含口中一定時間，唾液中的EGCG的濃度可達153μmol／L［33］，這一濃度是飲茶后血液TP濃度的306倍。而濃度為1g／L兒茶素含服，EGCG的濃度足夠破壞已建立的細菌生物膜，經唾液稀釋，EGCG的濃度仍能抑制生物膜的形成［7］。因此，TP口腔局部吸收和生物利用度相較全身用藥更加簡單有效。目前，用于口腔局部治療的TP產品包括片劑、凝膠以及漱口水、牙膏、口香糖等。一些制劑新技術也不斷應用，如納米顆粒制備、兒茶素結構修飾等，不僅提高了TP生物利用度，使之更易進入組織和細胞，還通過緩釋技術達到了有效濃度長時間作用的效果。

5總結和展望

TP作為茶中的主要天然活性成分，在抑制牙周病原菌、控制牙周炎癥、抑制牙槽骨吸收等方面展現的廣泛生物活性日益受到重視。隨著研究的不斷深入，TP的藥理機制逐漸明確，但由于TP成分復雜，性質并不穩定，生物轉化及代謝產物生物學意義尚不明確，加之生物利用度的制約，使TP在醫學領域的應用受到一定限制，牙周治療產品單一且少。因此，未來也應對TP代謝成分的活性及生物利用度作進一步研究，利用制劑新技術提高TP的醫學應用價值。

作者：許偉；宋琦 單位：遵義醫學院附屬口腔醫院病理科