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摘要：目的了解麗水市耐多藥肺結核患者采用標準化治療方案的治療效果及影響因素。方法選取2010年4月—2016年12月麗水市中醫院確診并同意接受標準化方案治療的耐多藥肺結核患者，觀察和記錄轉歸情況，采用Logistic回歸模型分析轉歸的影響因素。結果共納入耐多藥肺結核患者68例，治愈28例，占41.18%；完成療程9例，占13.23%；治療失敗12例，占17.65%；治療中斷或丟失12例，占17.65%；死亡7例，占10.29%。20例患者發生不良反應23例次，其中18例次停用相關抗結核藥物，占78.26%。常見的不良反應為胃腸道反應，其次為肝功能損害。Logistic回歸分析結果顯示，治療期間影像學病灶無好轉（OR=34.930，95%CI：4.669～261.324）、治療6個月后痰細菌學未陰轉（OR=15.846，95%CI：2.004～125.321）、不良反應造成治療終止或永久性更改方案（OR=10.762，95%CI：1.134～102.124）是耐多藥肺結核患者出現治療不良結局（失敗、死亡和中斷或丟失）的影響因素。結論麗水市耐多藥肺結核的治療成功率不高，治療期間影像學和細菌學檢查結果無好轉、不良反應多是影響治療效果的主要因素。

關鍵詞：耐多藥肺結核；標準化治療；療效；不良反應

耐多藥肺結核是指至少對異煙肼和利福平同時耐藥的肺結核，具有治療費用高、治愈率低、病死率高等特點［1］。世界衛生組織（WHO）報告，2016年對利福平耐藥的肺結核患者新發60萬人，其中49萬人是耐多藥肺結核，47%來自印度、中國和俄羅斯［2］。研究表明，根據藥敏試驗結果選擇治療方案與治療成功相關［3］。耐多藥肺結核患者的標準化治療方案依據其藥敏試驗結果和既往抗結核用藥制定［4］，其中6個月強化期包括5～6種藥物，12～18個月繼續期包括4～5種藥物，全程實行直接督導下的短程化療（DOTS）后，再給予全程免費治療。研究證實，現有的抗結核藥物可控制耐多藥結核病［5］。為及時發現耐多藥結核病患者，并給予規范有效的治療，提高患者治療成功率，控制耐藥結核病的流行，2009年10月開始，浙江省麗水市依托全球基金項目資金與技術的支持啟動了耐多藥結核病防治項目［6］，建立了集篩查、診斷、治療、管理和費用減免五大策略的耐多藥結核病防治管理模式。本研究對麗水市耐多藥肺結核患者的治療效果及影響因素進行評估，現將結果報道如下。

1對象與方法

1.1對象

選取2010年4月—2016年12月麗水市中醫院（結核病定點醫院）確診并同意接受標準化方案治療的耐多藥肺結核患者為研究對象。納入標準：（1）有麗水市戶籍或麗水市居民暫住證；（2）能提供2個月內的痰結核分枝桿菌培養和藥敏試驗結果，并證實為耐多藥肺結核；（3）影像學符合肺結核表現。本研究通過麗水市中醫院醫學倫理委員會審查，研究對象入選前均簽署知情同意書。

1.2方法

根據耐多藥肺結核患者藥敏試驗結果和既往抗結核用藥制定標準化治療方案，入選對象均在麗水市中醫院接受治療，藥品和診療免費提供。同時，社區衛生服務中心在縣級疾病預防控制中心指導下，對本轄區內非住院期間的耐多藥肺結核患者進行督導管理，密切注意患者的不良反應，一旦發現，督促患者及時至麗水市中醫院就診。研究對象每月檢查痰抗酸桿菌涂片和分枝桿菌培養（陽性者行菌種鑒定和藥敏試驗）、血常規、血生化（肝、腎功能等）及尿常規，每2個月進行胸片或CT檢查，記錄臨床癥狀和不良反應，直至研究周期結束。研究時間從接受標準化治療開始計算，截至療程結束、死亡或丟失。根據《耐藥結核病化學治療指南（2015）》［7］進行治療轉歸評價。轉歸分為治愈、完成療程、失敗、死亡和中斷或丟失。本研究將治愈和完成療程定義為治療成功，失敗、死亡和中斷或丟失定義為不良結局，分析耐多藥肺結核患者治療轉歸的影響因素。

1.3相關定義

細菌學陰轉：連續2次痰培養陰性，且每次間隔至少1個月。細菌學復陽：在細菌學陰轉后，患者連續2次痰培養陽性，且每次間隔至少1個月。治愈：患者完成療程且無治療失敗的依據，且在強化期結束后連續3次或以上痰培養陰性，每次間隔至少1個月。完成療程：患者完成療程且無治療失敗的依據，且在強化期結束后沒有證據顯示連續3次或以上痰培養陰性，每次間隔至少1個月。失敗：患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案（更換2種以上藥物），包括強化期結束時痰菌不能陰轉、或痰菌陰轉后在繼續期痰菌復陽、發現氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據以及出現藥物不良反應。死亡：患者在治療過程中由于任何原因所致的死亡。中斷或丟失：患者未治療或由于任何原因中斷治療連續2個月或以上。1.4統計分析采用SPSS18.0軟件統計分析，耐多藥肺結核患者治療轉歸影響因素的單因素分析采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，多因素分析采用Logistic回歸模型，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1耐藥情況

共納入耐多藥肺結核患者68例，其中男性50例，占73.53%；女性18例，占26.47%；年齡最小22歲，最大85歲，平均（53.41±16.94）歲。對4種一線抗結核藥物異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素均耐藥15例，對3種一線抗結核藥物異煙肼、利福平和乙胺丁醇（或異煙肼、利福平和鏈霉素）耐藥28例，對2種一線抗結核藥物異煙肼和利福平均耐藥25例。對二線抗結核藥物均敏感40例；僅對氧氟沙星耐藥，對丁胺卡那、卡那霉素均敏感19例；對卡那霉素耐藥，對氧氟沙星、丁胺卡那均敏感6例；對氧氟沙星、丁胺卡那和（或）卡那霉素均耐藥3例。初治耐多藥肺結核患者10例，復治耐多藥肺結核患者58例。復治患者中，僅使用一線抗結核藥物43例；除使用一線抗結核藥物外，還使用丁胺卡那2個月和左氧氟沙星6個月2例；曾使用左氧氟沙星或莫西沙星3～6個月5例；曾使用丁胺卡那3個月3例；曾使用帕司煙肼片4～8個月5例。

2.2治療轉歸情況

68例耐多藥肺結核患者中，治療6個月末痰細菌學陰轉31例，占45.59%。療程結束時，治愈28例，占41.18%；完成療程9例，占13.23%；治療失敗12例，占17.65%；治療中斷或丟失12例，占17.65%；死亡7例，占10.29%。

2.3不良反應發生情況

68例耐多藥肺結核患者中，20例患者發生不良反應23例次，其中18例次停用相關抗結核藥物，占78.26%。最常見的不良反應是胃腸道反應，發生10例次，占43.48%；其次是肝功能損害，發生5例次，占21.74%。嚴重不良反應1例次，為肝功能衰竭；中重度不良反應13例次，占56.52%；輕度不良反應9例次，占39.13%。

2.4耐多藥肺結核患者治療轉歸的影響因素分析

2.4.1單因素分析

68例耐多藥肺結核患者中，治療成功37例，占54.41%；出現不良結局31例，占45.59%。初/復治、病灶范圍是否≥3個肺野、影像學病灶是否好轉、治療6個月后痰細菌學是否陰轉以及不良反應是否造成治療終止或永久性更改方案均與耐多藥肺結核患者治療轉歸存在統計學關聯（P＜0.05）；性別、年齡是否≥60歲、是否合并糖尿病、是否使用二線抗結核藥物、是否對氧氟沙星耐藥以及是否對丁胺卡那和（或）卡那霉素耐藥均與耐多藥肺結核患者治療轉歸未見統計學關聯（P＞0.05）。

2.4.2多因素

Logistic回歸分析以治療轉歸為應變量（0=治療成功，1=不良結局），以初/復治、病灶范圍是否≥3個肺野、影像學病灶是否好轉、治療6個月后痰細菌學是否陰轉和不良反應是否造成治療終止或永久性更改方案為自變量，進行多因素Logistic回歸分析（變量篩選項選擇“Enter”）。結果顯示，影像學病灶無好轉、治療6個月后痰細菌學未陰轉、不良反應造成治療終止或永久性更改方案是耐多藥肺結核患者治療出現不良結局的危險因素。

3討論

本研究結果顯示，麗水市耐多藥肺結核患者的治療成功率為54.41%，與北京［8］、上海［9］報道的治療成功率（53%～55%）接近，高于印度［10］、南非［11］的報道（45%～48%），但與WHO制定的耐多藥結核病治療成功率≥75%的目標還有差距［12］，也低于秘魯、多米尼加報道的治療成功率（60%～74%）［13-14］。麗水市耐多藥肺結核患者治療中斷或丟失占17.65%，目前認為治療中斷的原因可能為治療時間長、用藥種類繁多、藥物不良反應、對疾病缺乏正確的認識和治療信心等［9］。本研究中12例患者治療中斷均由藥物不良反應導致。治療中斷的結局大多是治療失敗，這些患者可能從耐多藥發展為廣泛耐藥以至于全耐藥。DOTS策略能大大提高患者的依從性，保證患者按照醫生制定的臨床治療方案順利實施，因此，臨床醫生和DOTS管理人員均有責任向治療中斷的耐多藥肺結核患者提供更多的幫助和支持，并加強對這類患者的管理。痰分枝桿菌培養檢查不僅能客觀反映肺結核患者體內的細菌含量、是否具有傳染性，也可用于評價治療效果。痰細菌學早期陰轉是治療成功的關鍵。本研究結果顯示，治療6個月末有31例患者痰細菌學陰轉，其中5例出現治療中斷，如果這5例患者繼續治療，仍然有希望獲得較好的療效。耐多藥肺結核的治療周期長，需每日不間斷用藥至少18個月，在治療的早期階段可能會出現暫時好轉而使患者誤以為疾病已經得到控制。因此，一方面在設計、制定方案時應考慮使最多的患者能在治療6個月內獲得痰細菌學陰轉；另一方面隨著XpertMTB/RIF等快速篩查耐多藥肺結核技術的普及，極大縮短了利福平耐藥結核病的診斷時間［15］，盡早實施針對性治療方案，再根據隨后的藥敏試驗結果適時調整治療藥物，獲得治療成功率的最大化。多項研究證實［9，16-18］，年齡＞55歲、受教育程度低、復治、并發糖尿病、治療3個月末痰結核菌陽性、HIV感染及不良反應造成治療終止或永久性更改方案等可能導致耐多藥肺結核不良結局發生。本研究發現，治療6個月痰細菌學未陰轉、影像學病灶無好轉及不良反應造成治療終止或永久性更改方案是耐多藥肺結核患者治療出現不良結局的危險因素。痰細菌學陰轉與治療結局相關，KURBATOVA等［19］分析了菲律賓、秘魯等5個國家耐多藥結核病患者的治療轉歸情況，發現引起治療失敗的因素之一是治療3個月末痰菌培養陽性。影像學檢查病灶隨著治療進展而逐步吸收好轉是耐多藥肺結核治療成功的良好指標，尤其是在前3個月影像學好轉對治療成功極為有利。FALZON等［20］收集來自26個結核病診療中心1980—2009年共6724例耐多藥肺結核患者的臨床資料并進行Meta分析，結果顯示不耐氟喹諾酮類和二線注射類藥物的耐多藥肺結核患者的治愈率高于廣泛耐藥肺結核患者。本研究顯示，是否對氧氟沙星、二線注射類藥物耐藥和是否使用二線藥物均與治療結局無統計學關聯。雖然結果不同，但出現治療不良結局的根源均是結核病的治療周期長和藥品種類繁多。本研究認為在免費治療政策下，執行DOTS，為耐多藥肺結核患者提供標準化方案治療，能夠有效地提高耐多藥肺結核的治療成功率，但仍與WHO的目標有較大差距。雖然本研究的樣本量較少，存在一定局限性，但提出的上述危險因素可在一定程度上幫助臨床醫生對患者進行分層干預，提前對預后做出判斷，評估預后較差的患者并及時調整治療方案。建議加強耐多藥肺結核患者的治療管理，同時進一步探索療程短、藥物種類少的治療方案，研發抗結核新藥。

作者：郭凈；劉忠達；張尊敬；葉春富；謝小濤；周光鬧；章曉偉 單位：麗水市中醫院