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［關(guān)鍵詞］炎癥性腸病;益生菌;潰瘍性結(jié)腸炎;克羅恩病

炎癥性腸病是一種世界性流行病，專指病因未明的慢性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病等，其發(fā)病率存在著明顯的地域、種族差異，部分地區(qū)存在性別差異［1］。炎癥性腸病在各年齡段均有發(fā)病，以20～39歲最為高發(fā)［2］。近年來，我國炎癥性腸病的發(fā)病率也呈不斷上升的趨勢［3］。炎癥性腸病的傳統(tǒng)治療方法包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、抗生素及免疫制劑等，但存在著價格高、安全性低、療效差、無根治作用、病情易反復(fù)等缺陷，因此，迫切需要探索出相較于傳統(tǒng)治療更加安全有效的療法。近年來，隨著微生態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)及免疫學(xué)研究的不斷進(jìn)展，微生物制劑—益生菌作用于炎癥性腸病的臨床療效逐漸被發(fā)掘，其有望成為炎癥性腸病臨床治療的一大突破口。本文現(xiàn)就益生菌治療炎癥性腸病的研究進(jìn)展作一綜述。

1炎癥性腸病的概念及流行病學(xué)特征

炎癥性腸病主要涉及克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。Saez-Lara等［4］將其定義為:一種由宿主腸道菌群免疫反應(yīng)失調(diào)而引起的腸道慢性炎癥。有研究報道，炎癥性腸病的發(fā)生與腸道菌群、腸黏膜免疫、外界環(huán)境、遺傳易感性有較大關(guān)聯(lián)［5］。炎癥性腸病的發(fā)病率在不同的國家、地區(qū)及種族之間，差異很大［1-2］。近年來，炎癥性腸病的發(fā)病率在亞洲發(fā)展中國家不斷上升，推測可能與醫(yī)療資源的缺乏有關(guān);而在西方國家，其發(fā)病率一直處于較高水平，無明顯波動。在大部分地區(qū)，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率高于克羅恩病;但在某些特殊地區(qū)，如加拿大，克羅恩病的發(fā)病率可與潰瘍性結(jié)腸炎持平，甚至稍高。Ponder等［2］提出，炎癥性腸病患者的性別分布相對均等;在亞洲國家，潰瘍性結(jié)腸炎以男性患者居多，克羅恩病的男女比例無明顯差異;炎癥性腸病的發(fā)病年齡呈雙峰分布，第一發(fā)病高峰為20～39歲，第二高峰為60歲左右。

2益生菌的概念及分類

1989年，F(xiàn)uller［6］首先提出了益生菌的現(xiàn)代概念，即“益生菌是通過改善腸道菌群平衡而對宿主有益的活性微生物添加劑”。如今，對益生菌的定義則為“通過攝取足夠的量，對宿主的身體健康能發(fā)揮有益作用的活的微生物”［7］。臨床研究最多的益生菌是雙歧桿菌和乳酸桿菌，糞腸球菌、某些非致病性芽孢桿菌及兼性厭氧地衣芽孢桿菌也有所涉及。益生菌現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于各種胃腸道疾病的治療中［8］;在免疫和心血管系統(tǒng)疾病等方面，益生菌也能發(fā)揮顯著療效。

3益生菌治療炎癥性腸病的作用機(jī)制

3.1益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群平衡

腸道菌群失衡是炎癥性腸病發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一［9-13］，在病理情況下，腸道菌群多樣性下降，腸道細(xì)菌總數(shù)增加，致病菌(如大腸埃希菌、擬桿菌類等)總數(shù)也顯著增加，雙歧桿菌和乳桿菌類等有益菌比例明顯下降且總數(shù)低于致病菌［1，9］。Shadnoush等［10］研究結(jié)果表明，炎癥性腸病患者食用益生菌酸奶有助于通過增加腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益菌、降低擬桿菌等致病菌來改善腸道功能，且炎癥性腸病患者接受益生菌酸奶后，腸道菌群改善效果優(yōu)于健康個體。益生菌可暫時在腸道定植，通過生成細(xì)菌素等抗菌物質(zhì)，抑制致病菌的生長定植，同時減輕腸道毒性［11］。Coconnier-Polter等［12］發(fā)現(xiàn)，益生菌可通過產(chǎn)生乳酸，降低腸道局部pH，抑制腸道內(nèi)具有毒力因子的微生物的生長，以此發(fā)揮抗菌作用，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。益生菌還可通過競爭腸上皮結(jié)合位點(diǎn)、腸腔內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)及定植空間來抑制腸道內(nèi)致病菌生長［2，9］。Candela等［13］提出，雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌可與腸道致病菌，如鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌H10407等，競爭Caco-2細(xì)胞層的結(jié)合位點(diǎn)，抑制腸道致病菌的生長。

3.2益生菌可增強(qiáng)腸道屏障功能

在活動性炎癥性腸病中，腸黏膜發(fā)生炎癥反應(yīng)伴腸道屏障功能受損，益生菌可通過不同機(jī)制，改善炎癥性腸病患者腸上皮屏障功能。益生菌可直接影響腸上皮細(xì)胞，恢復(fù)腸道黏膜屏障的完整性，減輕促炎細(xì)胞腔抗原刺激，并抑制腸黏膜炎癥反應(yīng)［14］。Kühn等［15］提出，白細(xì)胞介素-10基因缺陷的小鼠可發(fā)展為與人克羅恩病相似的慢性結(jié)腸炎。Madsen等［16］應(yīng)用含雙歧桿菌、乳桿菌等多種益生菌的復(fù)方制劑VSL#3干預(yù)白細(xì)胞介素-10基因缺陷的小鼠后，小鼠的結(jié)腸生理功能和屏障完整性正常化，黏膜分泌腫瘤壞死因子和γ-干擾素減少;同時，VSL#3還可分泌某種可溶性蛋白質(zhì)因子，增強(qiáng)腸上皮屏障功能，抵抗沙門氏菌入侵。Krishnan等［17］發(fā)現(xiàn)，VSL#3可增加蛋白酪氨酸磷酸酶的蛋白水平和酶活性，修正跨膜電阻的減少，通過T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶依賴方式，降低γ-干擾素信號及其誘導(dǎo)的腸上皮屏障缺陷。因此，推測蛋白酪氨酸磷酸酶可作為益生菌恢復(fù)腸道屏障功能的治療靶點(diǎn)。閉合蛋白和連蛋白-1是參與維護(hù)屏障功能的緊密連接蛋白。Srutkova等［18］研究發(fā)現(xiàn)，長雙歧桿菌可保留葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的腸上皮閉合蛋白和連蛋白-1的表達(dá)，降低腸上皮通透性，增強(qiáng)腸屏障功能。

3.3益生菌可減輕黏膜炎癥反應(yīng)

益生菌可通過調(diào)控炎癥性腸病患者的細(xì)胞因子分泌水平，調(diào)節(jié)腸黏膜免疫，減輕腸道炎癥活動，緩解臨床癥狀。金丹等［19］將用從健康嬰幼兒糞便中分離的雙歧桿菌菌株進(jìn)行預(yù)處理的Balb/c小鼠納入實(shí)驗(yàn)組，將用4%葡聚糖硫酸鈉溶液誘導(dǎo)急性炎癥性腸病的小鼠納入模型組，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組小鼠腸道派伊爾結(jié)細(xì)胞的白細(xì)胞介素-10mRNA表達(dá)水平及結(jié)腸黏膜細(xì)胞的白細(xì)胞介素-10分泌陽性細(xì)胞數(shù)均明顯高于模型組，同時，腸黏膜炎癥明顯減輕，這說明益生菌可以刺激腸黏膜免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)白細(xì)胞介素-10的分泌，減輕急性誘導(dǎo)炎癥性腸病小鼠的腸黏膜炎性反應(yīng)。益生菌還可以通過調(diào)節(jié)黏膜T細(xì)胞的平衡和活性，特別是刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群，抑制黏膜炎癥活動。Kwon等［20］開發(fā)出一種含5株益生菌且具有強(qiáng)大抗炎特性的復(fù)合制劑IRT5，IRT5可下調(diào)Th1、Th2及Th17細(xì)胞因子水平，通過樹突狀細(xì)胞，高表達(dá)白細(xì)胞介素-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β、COX-2及吲哚胺2，3-雙加氧酶，介導(dǎo)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Foxp3+Treg細(xì)胞，上調(diào)CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞因子水平，延緩炎癥性腸病的進(jìn)程。腫瘤壞死因子-α是一種強(qiáng)效促炎性細(xì)胞因子，其在克羅恩病腸黏膜病變的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。Borruel等［21］研究結(jié)果顯示，干酪乳桿菌和保加利亞乳桿菌腸可抑制黏膜腫瘤壞死因子-α的釋放，減少黏膜上皮層CD4細(xì)胞，這表明，部分益生菌可與腸黏膜免疫活性細(xì)胞相互作用，局部下調(diào)促炎性細(xì)胞因子水平，增強(qiáng)腸黏膜免疫功能。NF-κB與腸道炎癥的發(fā)生密切相關(guān)，其可調(diào)控腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子。有研究報道，雙歧桿菌可有效抑制腸黏膜NF-κB的活化，阻斷NF-κB信號傳導(dǎo)通路，減輕炎癥反應(yīng)［22-23］。

4益生菌在炎癥性腸病治療中的臨床應(yīng)用

4.1益生菌作用于潰瘍性結(jié)腸炎

大量臨床研究報道，益生菌及其制劑對于潰瘍性結(jié)腸炎患者的活動期誘導(dǎo)緩解和緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)均有一定作用［24-26］。Tamaki等［24］研究結(jié)果顯示，接受長雙歧桿菌治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者的疾病活動指數(shù)、Rachmilewitz內(nèi)鏡指數(shù)及Mayo指數(shù)均較治療前明顯下降，而安慰劑組無顯著改變，這表明，長雙歧桿菌可有效促進(jìn)活動期潰瘍性結(jié)腸炎緩解。Kruis等［25］研究提出，口服尼氏大腸桿菌12周可促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎癥狀緩解，其效果可與美沙拉嗪接近。Zocco等［26］研究報道，鼠李糖乳桿菌與美沙拉嗪緩解潰瘍性結(jié)腸炎的效果無明顯差異，且鼠李糖乳桿菌在延長潰瘍性結(jié)腸炎無復(fù)發(fā)時間方面更具優(yōu)勢。

4.2益生菌作用于克羅恩病益生菌對克羅恩病是否有治療作用仍備受爭議。多項(xiàng)臨床研究報道，益生菌對于克羅恩病活動期的治療以及緩解期的維持的效果與安慰劑組無明顯差異［27-28］。Fedorak等［28］將119例30d內(nèi)行結(jié)腸切除吻合術(shù)的克羅恩患者隨機(jī)分組后，分別給予多種益生菌復(fù)方制劑VSL#3和安慰劑進(jìn)行治療，90、365d內(nèi)患者復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但接受VSL#3治療的患者的腸黏膜炎癥細(xì)胞因子水平明顯下降。益生菌對于克羅恩病的治療作用在部分臨床研究中得到了體現(xiàn)［29-30］。Guslandi等［29］研究發(fā)現(xiàn)，布拉迪酵母菌聯(lián)合美沙拉嗪治療克羅恩病的復(fù)發(fā)率比單獨(dú)應(yīng)用美沙拉嗪顯著下降。Fujimori等［30］選取10例無克羅恩病手術(shù)史的活動期克羅恩病患者開展臨床研究，所有患者均表現(xiàn)為接受常規(guī)治療后病情無緩解，給予這些患者大劑量益生菌結(jié)合益生元治療，在整個研究階段，患者可以自由調(diào)整益生菌和益生元的攝入量，治療后，7例患者的臨床癥狀得到改善，其中6例得到完全緩解，1例為部分緩解，其余3例無反應(yīng)，且在整個治療過程中，患者無不良反應(yīng)出現(xiàn)，因此，認(rèn)為大劑量益生菌結(jié)合益生元治療可安全、有效地緩解活動期克羅恩病患者的臨床癥狀。

5總結(jié)與展望

益生菌在炎癥性腸病治療中具有很大潛力，其在調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、增強(qiáng)腸黏膜屏障功能、調(diào)節(jié)腸黏膜免疫等方面發(fā)揮著重要作用。對于常規(guī)治療效果不理想且極易產(chǎn)生不良反應(yīng)的炎癥性腸病患者，益生菌治療作用的發(fā)現(xiàn)無疑是炎癥性腸病臨床治療領(lǐng)域的一個突破和希望。今后應(yīng)進(jìn)一步開展針對性臨床研究，深入探討特定益生菌的作用機(jī)制，明確不同類型炎癥性腸病患者在發(fā)病不同階段的最佳益生菌品種選擇、治療劑量及療程把控，以提高益生菌對于炎癥性腸病的臨床療效。

作者：劉心意；孔桂美；錢鋒 單位：揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院