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《肝膽外科雜志》2016年第4期

關鍵詞：

結直腸癌肝轉移;轉化治療

結直腸癌已經成為全球發病率第三位的惡性腫瘤，超過半數的結直腸癌患者會發生轉移，其中1/4在就診時已發生遠處轉移［1］，最常見者為肝轉移。手術切除可作為結直腸癌肝轉移的一種治療選擇可以顯著改善患者生存，文獻報道5年生存期為28%～39%［2－5］。然而80%的結直腸癌肝轉移在發現時已經無法切除［5］，且遠期生存率低。在決定是否施行手術時從技術層面進行考慮，包括肝臟切除后功能性組織的殘留量(＞20%～30%)以及手術不可切除的結構等。此外，這些決策還與預后因素的影響相關，即肝轉移灶數量、原發腫瘤分期、無瘤間期和肝外轉移灶等［2，3，6］。通過轉化治療可使10%～30%初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者經有效的治療后轉化為可切除，切除原發灶和肝轉移灶的患者術后5年生存率可達30%～50%，10年生存率達15%，而未經手術的結直腸癌肝轉移患者5年生存率僅0～5%［7，8］。

1結直腸癌肝轉移的術前評估

結直腸癌肝轉移分為:同時性肝轉移(結直腸癌確診時即發現的或結直腸癌原發灶根治術后6個月內發生的肝轉移)和異時性肝轉移(結直腸癌根治術6個月后發生的肝轉移)。有證據表明同時性肝轉移與異時性肝轉移相比病變更廣泛，生存率更低。根據中國結直腸癌診療規范(2015版)肝轉移灶手術切除的適應證為:(1)結直腸癌原發灶能夠或已經根治性切除，(2)根據肝臟解剖學基礎和病灶范圍肝轉移灶可完全切除(R0)切除，且要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留容積≥50%(同步原發灶和肝轉移灶切除)或≥30%(分階段原發灶和肝轉移灶切除)，(3)患者全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉移病變。潛在可切除患者是指經多學科討論后認為目前不可切除、但有可能經適宜的治療后達到可切除標準的人群，此類患者是轉化治療的目標人群。結直腸癌肝轉移患者肝臟轉移病灶是否可切除對患者的遠期生存影響極大，所以對于肝臟轉移病灶潛在可切除的患者應該積極予以誘導化療，最大程度縮小瘤體，提高手術切除率。在2015年7月西班牙巴塞羅那召開的WCGIC(世界胃腸腫瘤大會)上，指南執筆人VanCutsem教授代表指南寫作專家組介紹新指南時，著重提出，新版指南將不再沿用舊版的轉移性結直腸癌患者分4組的做法，原因在于臨床實踐中，組1和組2，以及組2和組3之間沒有明確的界限，臨床很難分開，可操作性不強。在2015年ESMO指南中將轉移性結直腸癌分為:寡轉移性疾病(oligometastaticdisease，OMD)和轉移性疾病(metastaticdisease)。寡轉移業界的定義一般指轉移病灶數少于5個，其治療的關鍵是放療、手術、和射頻消融等局部治療，同時應用全身化療兼顧預防進一步的遠處轉移。在局部治療的方法中手術切除是最主要的一種手段。

2結直腸癌肝轉移轉化治療的概念

Bismuth等于1996年最先提出了轉化治療的概念，是轉化化療的延伸［9］。轉化治療與新輔助治療之間存在交集，不能徹底區分但是兩者之間的側重點不同。新輔助治療是針對可以進行手術的患者，通過術前的治療達到降期，從而能夠獲得更好的局部切除率和遠期生存率，同時減少手術并發癥。轉化治療則是針對初始不可切除但是具有潛在可切除性的患者，目的是為了扭轉疾病狀態獲得可切除性，從而提高疾病控制率及總生存率［10］。

3結直腸癌肝轉移術前轉化治療的研究

有回顧性研究表明磁共振(MRI)對于一些微小的肝臟病變較CT更加敏感［11］，對于結直腸癌患者初始分期可以選用胸腹部CT或磁共振。一項關于可切除結直腸癌肝轉移患者的隨機對照研究，使用PET-CT與CT比較并沒有導致手術方式的改變［12］，但是PET-CT在發現結直腸癌遠處轉移中發揮著重要的作用。對于潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者轉化治療應該選擇有較高反應率且最大限度縮小腫瘤大小的治療方案，但是目前尚沒有特別明確的最佳聯合方案。FOLFOX和FOLFIRI方案均可使20%左右最初不可切除肝臟轉移灶的患者能夠被轉化進行肝臟切除術，且5年無病生存率可達30%～40%［13］。FalconeA［14］等關于比較FOLFOXIRI與FOLFIRI一線治療轉移性結直腸癌的研究中表明，在只伴有肝轉移的結直腸癌患者中FOLFOXIRI方案的轉移灶R0切除率更高(12%vs36%;P=.017)，同時3/4級中性粒細胞減少的發生率也較FOLFIRI組高。一項關于mFOLFOX6聯合貝伐單抗治療結直腸癌局限性肝轉移后的肝臟病灶切除率的研究中［15］，結果顯示肝臟切除率達40%，總反應率30%，中位無進展生存時間9．7個月，中位總生存時間33個月，安全性良好。POCHER研究中針對結直腸癌肝轉移患者應用西妥昔單抗聯合伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸酸鈣及奧沙利鉑新輔助化療，43例可評價病例中，90%的患者切除了原發腫瘤，其中81%患者有同時性肝轉移，可檢測KRAS狀態的37例患者中30例患者KRAS為野生型，該研究結果顯示患者腫瘤有快速退縮，肝轉移灶完全手術切除率達60%，中位總生存時間37個月，劑量限制性毒性為腹瀉［16］。在CELIM隨機II期臨床試驗中，對手術不可切除的結直腸癌肝轉移患者隨機分為西妥昔單抗+FOLFOX6組(奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣;A組)或西妥昔單抗+FOLFIRI組(伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣;B組)，試驗結果顯示兩組均能夠獲得很高的客觀緩解率(A組:68%，B組:57%)，A組的R0切除率:38%，B組的R0切除率30%，其中KRAS野生型腫瘤患者(70%)的緩解率顯著高于KRAS突變型腫瘤患者(41%)回顧性分析顯示，腫瘤切除可能性從基線時的32%提高至化療后的60%［17］。化療聯合分子靶向治療可以明顯提高結直腸癌肝轉移患者的手術切除率，應用EGFR(表皮生長因子受體)抑制劑前需要檢測患者的RAS基因表達狀態，KRAS、NRAS基因突變者對西妥昔單抗及帕尼單抗的治療無效，而使用貝伐單抗則不需要檢測患者RAS狀態，但是貝伐單抗有高血壓、蛋白尿、出血、腸穿孔、影響手術切口愈合等不良反應，故術前使用貝伐單抗的患者需要停藥不少于28天才可以接受手術治療。第52屆美國臨床腫瘤學會最新研究結果公布:腫瘤原發部位是轉移性結直腸癌患者生存預測因素，加利福利亞大學的AlanP．Venook教授等人進行的CALGB/SWOG80405研究的回顧性研究證實:腫瘤原發部位在左半結腸(脾區、降結腸、乙狀結腸和直腸)的轉移性結直腸癌患者較腫瘤發生在右半結腸(盲腸和升結腸)的患者生存期顯著延長，原發于左半結腸癌中，西妥昔單抗治療對比貝伐珠單抗獲得了更長的生存獲益(36月vs．31．4月)，而原發于右半結腸癌中，貝伐珠單抗較西妥昔單抗顯示出了更好的生存獲益(24．2月vs．16．7月)。結直腸癌肝轉移患者的術前轉化治療除了全身化療之外，還有肝動脈化療藥物灌注、射頻消融等，目的都是為了減少或縮小肝臟轉移病灶為后期手術創造更好的條件。

4結直腸癌肝轉移術前轉化治療的時間及手術方式

結直腸癌肝轉移患者的術前轉化治療一般建議在2～3個月內完成，若轉化性化療時間超過3個月，選含奧沙利鉑方案化療的患者，可能發生肝竇血管損傷、肝竇阻塞綜合征，選含伊立替康方案化療的患者可能發生化療相關脂肪性肝炎，含5-FU方案化療的患者以肝脂肪變性為特征［18］，所以為了限制肝臟毒性的發生，再治療過程中需要積極評估病灶，建議在病灶變為可切除后應盡早手術。CELIM隨機II期臨床試驗中，治療開始至手術切除病灶的中位時間為5．1個月，因此建議結直腸癌肝轉移患者最遲在輔助治療后3個月接受多學科小組的二次評估，此外該研究結果顯示在8個月的治療后，較少患者接受手術治療，因此建議如果在最長6個月的治療后未能爭取到手術的可能性，則應重新評估整體治療策略［17］。對于無肝外轉移的結直腸癌同時性肝轉移患者如果原發灶伴有出血或梗阻等癥狀，應首先選擇切除原發灶或放置支架緩解梗阻;而原發灶沒有任何癥狀的患者的手術方式選擇仍然沒有統一的標準，是首先切除腸道腫瘤或是先切除肝臟轉移病灶還是同時切除腸道及肝臟病灶，有研究表明以上三種手術方式的治療相關死亡率低，且生存率相似［19］，仍然需要更進一步的臨床研究以尋求到最佳的治療方法。對于結直腸癌根治術后發生的異時性肝轉移患者，原發灶切除術后未接受過化療或發現肝轉移12個月前已經完成化療的患者，可采用術前轉化治療，肝轉移發現前12個月內接受過化療的患者如果有指征也可以直接切除肝轉移灶。

5展望

結直腸癌肝轉移具有相對良好的治療敏感性及生物學行為，且肝臟的再生能力強，使得部分結直腸癌肝轉移患者有可能通過手術達到治愈。對于接受轉化治療后手術切除的患者，在肝臟病灶切除后也應繼續使用藥物治療，圍手術期治療時間一般不超過6個月(包括術前和術后)。接受術前轉化治療的結直腸癌肝轉移患者需定時進行多學科會診，防止延誤最佳手術時間，并及時對患者的治療方案做出必要的調整，從而最大程度地提高患者R0切除率，延長患者生存時間。目前結直腸癌肝轉移領域仍有很多問題需要解決，隨著新的化療藥物及新靶向藥物的研發、上市，以及更多相關臨床試驗的開展，一定可以讓更多的結直腸癌肝轉移患者獲得手術機會，提高患者的生活質量、延長患者總生存時間。

參考文獻：

10黃忠誠，蘇冀．結直腸癌肝轉移的轉化治療策略．中華結直腸疾病電子雜志，2013，2(5):217－220．

13中國抗癌協會大腸癌專業委員會專家組．結直腸癌肝轉移轉化治療中靶向藥物合理應用的專家指導意見．中華胃腸外科雜志，2013，16(10):1000－1004．

作者:笪潔 孫玉蓓 潘躍銀 單位:安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科