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《廣東醫學雜志》2015年第二十期

阿片類藥物是醫學疼痛治療中最為有效的武器。1952年嗎啡經美國食品藥品管理局（FDA）批準上市；1982年哌替啶上市；1984年芬太尼上市；1986—1996年舒芬太尼、阿芬太尼、雷米芬太尼相繼上市，為圍術期臨床麻醉與鎮痛提供了良好的選擇。阿片類藥物的作用機制及臨床應用是當今研究的熱點。經典阿片受體μ、κ和δ，孤啡肽受體（nociceptinreceptor，NOR）的發現，以及人們對阿片受體下游通路的更深入的了解，影響了我們的臨床治療。近年來，阿片類藥物與腫瘤預后的關系、對心腦器官的保護效應以及阿片類藥物介導的痛覺過敏等領域都取得了一定的研究進展。本文回顧了2010—2015年阿片類藥物臨床使用的相關文獻，就部分臨床應用熱點進行總結。

1阿片類藥物與腫瘤預后

近年來，越來越多的研究證據支持麻醉方法對腫瘤的發生、發展、轉移有著重要的影響。人類針對腫瘤細胞的特異性免疫分為細胞免疫和體液免疫兩方面。阿片類藥物，尤其是嗎啡能夠對細胞免疫和體液免疫都產生抑制作用?；仡櫺匝芯勘砻?，阿片類藥物的用量可以影響肺癌、前列腺癌和乳腺癌患者手術后的腫瘤復發率。在肺癌組織中發現阿片受體表達上調，并且μ受體表達水平與腫瘤惡性程度相關。在乳腺癌、前列腺癌患者中，使用區域麻醉、區域麻醉復合全身麻醉的患者，較單純使用全身麻醉的患者術后復發率降低。阿片類藥物對免疫微環境、腫瘤細胞的增殖能力、侵襲能力、遠處轉移能力都有影響。全麻會減少外周循環自然殺傷細胞（naturalkillercell，NK細胞）的數量，并且可以呈劑量相關性地減低NK細胞殺傷能力。動物實驗中，嗎啡能夠促進乳腺腫瘤血管生成。

嗎啡可以通過IL－4調節巨噬細胞蛋白酶，促進腫瘤轉移的發生。阿片類藥物作用的主要受體μ受體的基因多態性（A118G）也與乳腺癌的復發相關。合成阿片類藥物與嗎啡相比對免疫功能影響較小。雖然有動物實驗表明，大劑量芬太尼抑制NK細胞的細胞毒性作用，促進腫瘤播散及轉移，但在健康受試者中，芬太尼增強NK細胞活性，增加外周血NK細胞、CD8＋細胞比例。隊列研究顯示，圍術期使用芬太尼、舒芬太尼不影響腫瘤復發。癌癥患者圍術期疼痛管理以及慢性疼痛治療都與阿片類藥物相關，使得阿片類藥物與腫瘤的關系亟待大規模前瞻臨床研究證實。甲基納曲酮（methylnaltrexon）是一種外周μ受體拮抗劑，2008年FDA批準應用于阿片類藥物導致的便秘治療。動物實驗表明μ受體拮抗劑可以逆轉阿片類藥物導致的腫瘤轉移。其臨床應用價值還需進一步的臨床研究證實。

2阿片類藥物與心腦保護

越來越多的證據表明阿片類藥物在冠狀動脈移植術的患者中有心臟保護作用。心臟上的κ和（或）δ阿片受體通過下游蛋白激酶C的激活，使得線粒體三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道持續開放，介導類似于與缺血預適應的心臟保護機制，μ受體是否參與此過程尚不知曉。MIO等發現阿片類藥物促進線粒體產活性氧來使得心肌細胞對缺血產生一定的抵抗能力。薈萃分析顯示在心臟手術患者中應用雷米芬太尼可以使得心臟肌鈣蛋白的釋放減少、呼吸機使用時間縮短、住院時間減少。κ受體激動劑在各種缺血損傷動物模型中都顯示出了神經保護的效應，減少病理性缺血改變的發生，并且減少腦缺血帶來的神經功能損傷，目前尚無可用臨床藥物。

3阿片類藥物與痛覺過敏

阿片類藥物是圍術期疼痛和癌癥慢性疼痛中的治療核心藥物。隨著近年來在慢性非癌痛的患者中阿片類藥物的使用日益增多，成為除非甾體消炎藥以外治療慢性疼痛最常用藥物之一。阿片類藥物介導的痛覺過敏（opioid－inducedhyperalgesia，OIH）也逐漸受到臨床麻醉醫生的關注。OIH是指組織損傷引起的痛閾降低，對傷害性刺激反應表現出異常增強和延長的疼痛感覺。我們已知在長期使用阿片類藥物、有阿片依賴的患者中可出現OIH，但是近年來有證據表明圍術期短期使用阿片類藥物也會導致OIH的發生。谷氨酸（glutamate）相關的NMDA受體激活、β2腎上腺素能受體上調、阿片受體去敏化都促進OIH的發生。有研究表明術中應用大劑量雷米芬太尼的患者更容易出現術后痛覺過敏，VAS評分增高，術后24h應用阿片類藥物劑量也增加。但是除雷米芬太尼以外的阿片類藥物是否也導致術后痛覺過敏尚無足夠證據支持。很多研究嘗試明確術中使用NMDA受體拮抗劑氯胺酮或者在術后患者自控鎮痛中加用氯胺酮是否可以減少OIH的發生，但目前仍有爭議。

為了減少阿片相關不良反應而將單純阿片受體激動劑和激動拮抗劑聯合應用逐漸受到關注。地佐辛（dezocine）是一種新型的阿片受體混合激動／拮抗劑。由于部分激動μ受體，所以不產生典型的μ受體依賴，呼吸抑制有封頂效應。傳統上認為地佐辛是κ受體激動劑，但是有證據表明地佐辛其實是κ受體拮抗劑，其對δ受體也有一定的激動作用。理論上作為μ受體部分拮抗劑，地佐辛和單純μ受體激動劑聯合使用會降低其鎮痛效力，但是臨床研究表明嗎啡和地佐辛聯合應用在胸科手術患者中可以產生良好的鎮痛效果并且減少不良反應的發生。同時，地佐辛可以減少開腹手術患者術后的痛覺過敏，避免芬太尼誘導時導致的咳嗽，預防依托咪酯誘導時出現的肌肉震顫。在兒童扁桃體切術中應用地佐辛（01mg／kg）還可減少吸入麻醉蘇醒相關的躁動。其臨床應用價值尚需進一步探索。

綜上所述，在圍術期臨床麻醉與鎮痛中，根據臨床的需要正確地選擇不同種類的阿片類藥物，規范地選用不同的途徑、設置不同的摸式、采用合適的劑量、加強科學的管理對患者圍術期疼痛治療、提高患者舒適度、減少不良反應有著極其重要的作用，加強阿片類藥物的臨床研究，應引起臨床醫生的重視。

作者：車璐 裴麗堅 黃宇光 單位：中國醫學科學院北京協和醫院麻醉科