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《國際醫學放射學雜志》2016年第6期

摘要：

放療聯合光動力療法在治療腫瘤方面日益受到人們的關注，從細胞水平、動物水平及臨床應用等方面的研究進展來看，放療聯合傳統PDT可以提高腫瘤治療效果，降低放療劑量，減少不良反應的發生。尤其近年發展起來的自發光光動力療法可以不再需要額外的光源，與放療的聯合應用在降低輻射劑量的同時，亦有效解決了外部光源穿透力弱、誘發PDT效應差的弊端。自發光光動力療法比放療與傳統PDT的簡單聯合應用更具優勢，是目前研究的熱點。就放療聯合光動力療法治療腫瘤的研究進展予以綜述。

關鍵詞：

放射治療；光動力療法；自發光光動力療法；納米粒

放射治療是治療惡性腫瘤的三大主要手段之一，可直接或間接造成蛋白質、DNA等生物大分子的損傷，以達到治療腫瘤的目的。但有些癌細胞系對射線不敏感，或存在一定數量的乏氧細胞，都能減弱放療的效果。射線穿透力太強，在某些瘤體部位能量積累不夠，也會影響療效[1]。且長期多次照射會導致骨髓抑制、白細胞減少及惡心嘔吐等嚴重的不良反應，病人不易堅持。光動力療法是指光敏劑吸收特定波長光的能量，傳遞給周圍的O2，以產生性質非常活潑的單線態氧（1O2）及活性氧，1O2與ROS可與脂質、蛋白質及DNA等生物大分子發生作用，破壞細胞的結構與功能，從而殺死癌細胞。PDT反應分為Ⅰ型與Ⅱ型兩種機制，Ⅰ型反應主要產生自由基或氧化物，Ⅱ型反應主要產生1O2。大多數情況下，Ⅱ型反應占主導作用[2]。PDT具有對癌細胞相對選擇性、可重復用藥、創傷小、見效快及抗癌譜廣等優點，但現有的大多數光敏劑吸收波長仍然＜650nm，特別是臨床上使用的卟啉類衍生物[3]，而低于此波長的光穿透組織的能力非常差，嚴重影響了PDT在深部腫瘤中的應用。故醫藥研究者結合放療與PDT的優勢，互補其弊端，把兩種技術聯合用于腫瘤的治療，取得了較好的效果。本文對放療聯用PDT治療腫瘤的研究予以綜述。

1放療聯合傳統PDT在腫瘤治療中的應用

1.1基礎研究

自從PDT被用于臨床治療腫瘤以來，與放療的聯合應用就成為一個研究熱點，但聯合應用的基礎研究卻相對較少，近年才被關注。

1.1.1輻射與米托蒽醌-PDT的聯合應用

米托蒽醌是一種合成的抗生素類廣譜抗腫瘤藥，其抗瘤活性相當或略高于多柔比星。對輻射結合MX-PDT用于人乳腺癌MCF-7細胞殺傷作用的研究顯示，MX（1μM，10J/cm2，4Gy）顯著地殺死了癌細胞，細胞存活分數僅為2.4%。且在療效沒有下降的前提下，減少了部分不良反應[2]。X線結合MX-PDT對人黑色素瘤DFW細胞同樣表現出很強的協同效應，在（6μM，30J/cm2，4Gy）條件下聯用能導致細胞完全死亡[4]。MX不僅具有光敏性，還具有放射增敏作用[2,4]。Vibet等[5]發現MX能進入細胞核內與DNA結合，抑制拓撲異構酶Ⅱ，阻礙DNA合成與修復，輻射聯合MX-PDT表現出協同效應可能與此有關。

1.1.2輻射與靛青綠-PDT的聯合應用

靛青綠是一種具有低毒性與水溶性并帶負電荷聚甲炔染料，在近紅外有很強的吸收，光敏效果特別好。X線（4Gy）聯合ICG-PDT（50μM，60J/cm2）使人乳腺癌MCF-7細胞的存活率為3.42%。與其他組比較，聯合應用組減少了X線的劑量和PDT的光照強度，副作用有所降低而療效并沒有改變[6]。X線（4Gy）聯合ICG-PDT（50μM，30J/cm2）使人黑色素瘤DFW細胞的存活率僅為1.22%[7]。輻射聯合ICG-PDT對前列腺癌PC-3細胞的殺傷作用同樣也表現出加和效應，且與兩者聯用的順序無關[8]。ICG單獨與放療聯用并沒有放射增敏作用[6-8]，這可能決定了電離輻射與ICG-PDT聯用只表現出簡單的加和效應。

1.1.3輻射與卟啉類-PDT的聯合應用

卟啉類光敏劑在臨床上是用得最多的一類光敏劑，例如光敏素Ⅱ、原卟啉IX，廣泛用于各種類型的腫瘤，特別是淺表部位的瘤體。放療與卟啉類光敏劑-PDT聯用后既表現出加和作用，又表現出協同作用，可能與多種因素共同作用有關：①卟啉類光敏劑普遍具有較弱的放射增敏作用[9]，如Yamamoto等[10]在研究5-氨基酮戊酸（5-minolevulinic，5-ALA）對神經膠質瘤細胞放射增敏作用的實驗中就發現1mM就能表現出有效的增敏作用，Takahashi等[11]也指出鼠黑色素瘤B16-BL6細胞在X線照射前24h加5-ALA處理，能增加ROS的含量；②與時間間隔有關，Berg等[12]把人結腸癌WiDr細胞經X線輻照后，在0~4h內進行5-ALA-PDT治療，結果表現出輕微的拮抗作用，而12~48h后進行5-ALA-PDT卻表現出比較弱的協同作用；③與癌細胞系有關，5-ALA-PDT聯用X線對人結腸癌WiDr細胞具有拮抗或協同作用，但對人頭頸部鱗狀腫瘤V134、V175與SCC-61細胞只表現出簡單的加和作用[13]；④與PDT照射強度、電離輻射劑量有關，Photosan3-PDT（5μg/mL+100mJ/cm2）聯合1Gyγ射線對中國倉鼠V79成纖維細胞表現出協同作用，更高劑量反而并不能使聯合組明顯優于單處理組[14]。

1.2動物實驗

放療與PDT聯用于荷瘤動物的研究相對較少，Luksiene等[15]在研究荷艾氏腹水癌BALB/c鼠模型中發現，15d后正常對照組腫瘤質量增加了60%左右，單純放療組（2Gy）為40%，放療加藥組[30mg/kg血卟啉二甲醚+2Gy]為25%，而聯合組（30mg/kgHPDe+2Gy+PDT或30mg/kgHPDe+PDT+2Gy，間隔1h）幾乎都在5%以下，表明放療聯用HPDe-PDT明顯抑制了腫瘤的生長，而與聯用的順序無關。Pogue等[16]的荷輻射誘發的纖維肉瘤C3H/HeJ鼠模型中，腫瘤長到兩倍體積所需的時間，單純維替泊芬-PDT與單純放療組分別為（2.7±1.6）d和（3.2±1.7）d，而先放療后維替泊芬-PDT組為（5.4±1.4）d，同時應用兩種技術為（8.1±1.5）d，顯示聯用能顯著抑制腫瘤的生長，且與聯用的時間間隔有關系。在荷TAX-1肉瘤裸鼠模型中，與放療加藥組比較，放療聯合AlPcS2a-PDT組顯著抑制了腫瘤的生長，并減少了放療的劑量，表現出更低的毒性[17]。

1.3臨床應用

1.3.1肺癌

任等[18]采用體外放療加支氣管腔內血卟啉衍生物-PDT治療肺鱗癌，放療結束1個月后肺內腫瘤完全消失的比例，放療+HpD-PDT組占73.3%，放療+HpD為40%，單純放療為20%，聯用效果明顯優于單純放療。同樣Imamura等[19]把體外胸部放療與PDT結合用于治療影像隱匿性肺癌也得到比較好的結果，提示可代替手術作為治療影像隱匿性肺癌的新方法。

1.3.2食管癌

國內研究者張等[20]采用先放療然后在胃鏡直視下對食管病變部位分段行PDT治療的60例中晚期食管癌病人研究顯示，單放組（DT60~66Gy，6~7周）和聯合治療組（DT40Gy，4周時加用HpD-PDT）的5年生存率分別為16.7%和29.9%，其差異有統計學意義（P＜0．05），提示聯合治療組優于單純放射治療，可明顯提高中晚期食管癌病人的5年生存率。

1.3.3鮑溫病

鮑溫病又稱原位鱗癌，是一種表皮內鱗狀細胞癌，常在老年時期發病，佘[21]在病人患處涂布20%5-ALA霜劑避光3～4h后選用治療儀照射約30min（630nm，50J/cm2），后用激光儀發射3Gy的電子束輻射，每2～3d重復治療1次。結果顯示4例老年鮑溫病病人皮膚損傷獲得完全緩解，平均21個月的隨訪期內無復發。表明同時應用放療與5-ALA-PDT兩種技術治療鮑溫病可能是一種較好的選擇。Nakano等[22]同樣把放療與5-ALA-PDT結合起來治療鮑溫病，可改善單用5-ALA-PDT出現的復發或抵制等情況，降低單用放療的射線劑量。

1.3.4原發性肌肉骨骼肉瘤

Kusuzaki等[23]在比較單用吖啶橙-PDT與放療+AO-PDT對10例原發性肌肉骨骼肉瘤的治療效果時發現，2年內所有病人均存活，復發率只有10%，放療+AO-PDT組病人完全沒有復發（n=5）。在后期一個更大樣本量（n=71）的臨床平行試驗結果表明，與傳統手術比較聯用能達到非常好的局部控制率和明顯改善的肢體功能[24]。

2電離輻射誘導的自發光光動力療法

2.1原理與優點

電離輻射誘導的自發光光動力療法是指將具有特定發光性質的納米粒和光敏劑結合起來，以腫瘤為靶，通過暴露在電離輻射中，使納米粒載體可間斷或持續發出特定波長的光，激活周邊的光敏劑產生1O2與ROS，與電離輻射一起殺死腫瘤細胞[25-26]。應用這種新的模式可在實施PDT時不再需要額外的光源；電離輻射與PDT治療的聯合效應可降低輻射劑量，從根本上有效減少傳統放療的副作用；電離輻射穿透力強，解決了外部光源穿透力弱、誘發PDT效應差的弊端；納米粒的發射光譜由尺寸決定，可改變納米粒大小來調節發射波長；納米粒因量子尺寸限域效應而具有高發量子效率，增強PDT效應；納米粒表面可進行各種修飾，滿足靶向及各種特殊要求[3]。

2.2發生SLPDT的條件

發光納米粒作為激活PDT的光源應滿足以下幾個條件[3]：①納米粒與光敏劑應比較容易絡合；②納米粒的發射光譜與光敏劑的吸收光譜必須有重疊或匹配；③納米粒必須有持續時間長且強度高的發光；④納米粒應無毒，具有水溶性和生物相容性；⑤納米粒-光敏劑必須能傳送到靶向腫瘤細胞或組織。

2.3LNP分類

LNP大多是由摻雜主體基質制備而來，最常見的摻雜元素是稀土元素。根據主體基質含有的元素不同可將LNP大致分為半導體、鹵化物、半導體與鹵化物聯用及其他等4類。

2.3.1半導體類

半導體類LNP通常含ⅡB～VIA或ⅢA～VA等元素。TiO2在紫外光激活下能產生ROS，產生PDT效應，但紫外光穿透力太弱限制了TiO2-PDT的應用。Townley等[27]將Gd和其他稀土元素添加到TiO2中，然后再把混合物局部注射到腫瘤內，在X線激發下，產生的ROS能導致細胞的死亡和增加體內腫瘤放療的效果。Abliz等[28]發現Gd2O2S∶Tb-光敏素（20μg/mL）納米粒在X線（120kV）激發下能同時產生Ⅰ型與Ⅱ型PDT反應，顯著殺死了人膠質瘤細胞。Rossi等[29]將設計的細胞相容性的SiC/SiOx芯/殼納米線結構與卟啉類光敏劑H2TPACPP共軛在一起，在2Gy低劑量的X線暴露下，12d后相比于對照組肺腺癌細胞集落降低了75%。半導體CdSe/ZnSe納米粒與光卟啉絡合后，也同樣觀察到了從X線到光敏劑的高效能量傳遞，與單獨放療相比，絡合物能顯著提高對細胞殺傷力[3]。Cooper等[30]概述了靜電復合物CePO4∶Tb-若丹明與LaPO4∶Ce-香豆素440在暴露于X線后有相似作用。

2.3.2鹵化物類

鹵化物類LNP一般含F、Br等鹵素，以F居多。Zou等[31]制備的LaF3∶Ce3+納米粒能發射很強的綠色光（λmax=520nm），與光敏劑PpIX一起被包裹在PLGA微球里。在X線（90kV）照射下，能量從LaF3∶Ce3+納米粒轉移到PpIX上，產生1O2，導致前列腺癌PC3細胞發生氧化應激反應、線粒體損傷及DN段化。Cooper等[32]發現LNP能量轉移主要是通過激活Ce3+“正常”位點（252nm），繼而以Ce3+“運動”位點為媒介傳遞到納米粒表面光敏劑上而實現的。同樣，LaF3∶Tb3+納米粒、CaF∶Eu2+，Mn2+納米粒[3]、BaFBr∶Eu2+，Mn2+納米粒[33]與相應光敏劑結合后在電離輻射下也有著類似產生1O2、降低射線劑量的作用。

2.3.3聯用類

聯用類LNP是將半導體LNP與鹵化物LNP2種或幾種聯合在一起，制成復合型納米粒。ZnO納米粒具有很強的光激發能力，但閃爍發光能力弱，Sahi等[34]將CeF3納米粒與ZnO納米粒制成復合納米粒，能量由CeF3傳遞給ZnO，從而使ZnO的光激發能力增強30倍，X線激發的發光能力增強4倍。在電離輻射下，LiYF4/SiO2/ZnO∶Ce3+芯-殼結構中的LiYF4∶Ce3+納米粒發出紫外熒光，使得ZnO納米粒產生電子-空穴對[e（－）－h（＋）]，進而導致羥基的產量升高，此過程能減少PDT對O2的依賴，類似于Ⅰ型PDT反應[1]。

2.3.4其他

Homayoni等[35]用3-氨丙基三乙氧基硅烷包被PpIX，核心PpIX分子中的羧酸與2個N原子被質子化，然后將葉酸通過化學鍵與質子化的PpIX進行結合，暴露于X線中。結果發現修飾過的PpIX產生的1O2增加，而PpIX本身并不產生1O2，且APTES包被能增加PpIX的穩定性、水溶性及細胞攝取率，還能降低其暗毒性。這提示修飾后的PpIX可與X線聯合用于治療深部腫瘤。Ma等[36]研發出一種銅-半胱胺的納米粒，在X線直接作用下就可產生1O2，對人乳腺癌MCF-7細胞體外體內實驗均表現出很好的殺傷效果。

3小結

X線對DNA、蛋白質等生物大分子的損傷既有能量傳遞的直接作用，也有水的電離反應產生大量自由基的間接作用，其主要損傷發生在細胞核內[37]；光敏劑主要在細胞的線粒體、內質網、高爾基體及細胞膜等膜結構處聚集，造成膜損傷及激活相應的凋亡途徑[38]，主要發生在細胞核外，故放療與傳統PDT聯用可能是一種簡單的加和作用。但PDT不僅能通過1O2造成光毒性，還能引起幾種類型的DNA損傷[2]，這樣兩者聯用亦可能出現協同效應。另外，兩者聯用效應可能與光敏劑性質、PDT照射強度、輻射劑量、細胞系及放療與PDT間隔時間等多種因素有關，例如具有放射增敏作用的光敏劑更可能表現出協同效應，所以放療與傳統PDT結合就表現一種復雜、不確定的聯用效應。但傳統PDT仍未擺脫外部光源穿透力弱的缺點，而新型納米粒載體光敏劑所誘發的SLPDT就能很好地克服上述劣勢。SLPDT中電離輻射除了起到治療腫瘤的作用外，還能代替PDT所需的光源激發光敏劑產生PDT效應。這不僅能降低射線劑量，而且對于深部腫瘤的治療還可能會得到一個更好的效果[25-26]。盡管SLPDT在細胞與動物水平的研究都表現出較好的結果，但新型納米粒載體光敏劑需多添加有稀土或重金屬元素，其在動物或人體內的蓄積毒性，目前研究中較少發現。相信后續的研究會解決這一系列問題，為SLPDT在臨床上的應用奠定堅實的基礎。

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作者:曹金發 劉宏 熊康萍 單位:廣州軍區武漢總醫院藥劑科 北中醫藥大學藥學院