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《吉林大學學報》2015年第S1期

［摘要］

隨著我國社會老齡化進程的加快，老年人生活質量、營養狀況日益提高，惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性非傳染性疾病已經成為我國城鄉居民的主要死亡原因，對于老年慢性疾病的預防性判斷或診斷、正確評估其療效越來越引起重視，臨床醫生需警惕老年慢性疾病病程中的發展變化。血清前白蛋白（PA）可反映機體營養狀況，是應激反應及炎癥反應的敏感指標。本文作者從多方面、多角度闡述老年慢性疾病患者血清PA水平的變化及意義，并對其研究進展進行綜合論述。

［關鍵詞］

血清前白蛋白；老年人；慢性疾病

血清前白蛋白也被稱為轉甲狀腺素蛋白（transthyretin），簡稱血清PA，主要由肝臟合成［1］，可反映肝臟合成和儲備能力，而由脈絡叢、胰腺、腎臟及視網膜合成的血清PA極少，對于血清PA濃度的影響微乎其微［2］。由于半衰期短（約1．9d），血清PA是臨床上評價患者機體營養狀況的敏感指標。同時，血清PA屬于負急性時相蛋白，可快速轉運甲狀腺素和視黃醇結合蛋白，具有胸腺素的活性，在組織修復及淋巴細胞成熟過程中發揮正向作用，增強機體免疫力，清除有毒代謝產物［3］，同時消耗自身。但血清PA對于健康人并不是營養狀況的標記，除非極端饑餓，即體質量指數（BMI）小于12kg•m－2或6周以上饑餓。而在創傷或患病等應激情況下，即使營養供給充分，血清PA水平仍會降低，此時不能認為是營養不良，因為其是負急性時相蛋白［4］，而且炎癥越嚴重，血清PA消耗越多。本文作者認為在疾病初期患者血清PA水平即發生改變，可警示疾病的發生，隨著老年慢性疾病發展，血清PA可逐漸成為反映其營養不良狀態的指標。目前我國已經進入老齡化社會，老年人自身健康日益受到重視，慢性疾病定期檢查、早發現和早治療極其重要。老年病往往并發多器官多系統疾病，具有發病隱匿、緩慢、臨床表現不典型、更容易發生并發癥或出現臟器功能衰竭等特點，疾病嚴重程度與年齡、營養狀態和機體功能等有關聯。因血清PA檢查操作簡單且廉價，幾乎是所有醫院臨床檢查的必備項目，鑒于其血清含量低、體內存量少、半衰期短、敏感性高和廣譜性強等特點，血清PA可作為診治臨床疾病和判斷預后的重要參考指標，以下針對血清PA與臨床常見老年慢性疾病的關系進行綜述。

1心力衰竭和心肌梗死與血清PA

心力衰竭是心血管事件鏈的最后一個環節，是多種心臟疾病的終末階段。心力衰竭過程中，多種炎細胞、促炎因子使機體蛋白質消耗增加，尤其當某些患者并發感染癥狀時，因此早期血清PA降低程度可反映心力衰竭發病的嚴重程度，血清PA同左室射血分數呈正相關關系［5］，但隨著慢性病程進展，血清PA可反映老年人營養不良狀況。長期體循環淤血可致心力衰竭患者肝、腎、肺等多器官損害，同時因胃腸道淤血，胃腸道細胞缺血缺氧，致使食欲下降，營養物質攝入不足，各種消化酶分泌不足，營養物質吸收較差，胃腸道功能異常，蛋白質及脂類丟失增加。已有研究［6－7］表明：血清PA同心力衰竭標志物腦鈉肽（BNP）呈顯著負相關關系，即適當的營養治療在改善機體營養狀態同時可降低BNP水平，考慮與加強心肌營養、增加心肌收縮力，進而改善心功能有關。蛋白質能量需求和獲取之間的不平衡與心力衰竭的不良預后有關，急性心力衰竭發作后，低血清PA是發病率和死亡率的獨立預測因子。心肌梗死患者心肌細胞損傷越重、梗死范圍越廣泛，則炎性反應越重，血清PA作為一種非特異性防御物質消耗越多。已有研究［8］報道：在急性心肌梗死（AMI）早期即炎性反應劇烈期患者血清PA呈下降趨勢，且并發危險因素越多，血清PA水平降低越明顯。冠狀動脈病變嚴重程度與血清PA水平成反比，因此血清PA可望成為AMI患者的病情監測指標。

2慢性阻塞性肺疾病（COPD）與血清PA

COPD患者大多并發肺部感染，炎癥介質滲出，由于應激和高分解狀態，呼吸肌做功及氧耗增加，內分泌失調。細菌或毒素在缺氧狀態下，對組織器官損傷同時也損害肝血竇內皮細胞，影響肝細胞蛋白合成；其次，COPD患者在患病期間營養物質攝入不足，肝臟能量供給減少，蛋白消耗，血清PA水平下降。血清PA與炎癥反應程度呈負相關關系，當COPD患者病情好轉、炎癥減輕時，血清PA可升高。因為血清PA半衰期短，對機體變化較敏感，國外文獻已證明其可作為簡單的常規進行調查由于感染引起COPD的炎癥指標及監測工具［9］，對老年患者動態監測血清PA水平可反映其急性炎癥損傷程度及病情好轉、惡化程度［10］。在并發肺動脈高壓患者中，肺動脈收縮壓與血清PA水平呈負相關關系，而與BNP呈正相關關系，這與肺動脈高壓誘發心功能不全有關［11］。監測血清PA趨勢及水平，同時對臨床呼吸危重患者給予適當的個體化營養支持治療，改善呼吸肌營養，可改善其預后［12］。

3糖尿病與血清PA

糖尿病患者不同程度地存在糖類、脂類及蛋白質代謝紊亂，血糖升高可從生化、免疫方面導致蛋白質合成減少、分解加強，血清PA與蛋白合成水平相關，最終導致血清PA下降。同時，糖尿病患者除用相應降糖藥物外，還通過飲食控制血糖，因低脂低糖進食、膳食結構失衡、胰島素抵抗或分泌不足等因素，患者常并發胃腸道功能紊亂及自主神經病變，蛋白質消耗，進而影響其營養狀況。有相關研究［13］證實：糖尿病并發微血管疾病時微血管病變程度與糖化血紅蛋白（HbA1c）呈正相關關系，血清PA與HbA1c呈負相關，而白蛋白在微血管病變敏感性較差。大多數糖尿病患者為隱匿起病，動態監測老年糖尿病患者血清PA可及時發現其微血管并發癥、營養不合理狀態及代謝紊亂。高血糖加重可損傷血管內膜，引發機體慢性炎癥反應；當血糖控制欠佳時，血糖波動引起體內氧化應激水平增加。以上兩方面可激活細胞中炎癥因子介導的信號通路，這些炎癥因子包括C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素1（IL－1）和γ干擾素（IFN－γ）等。同時，肝臟通過選擇性合成作用，使得血清中的炎癥因子合成增多，轉運蛋白合成減少，其中包括血清PA合成減少。糖尿病患者處于微炎癥狀態，短期血糖波動可能通過炎癥反應的細胞因子影響血清PA水平［14］。有研究［15］表明：血清PA水平與胰島功能相關，胰腺的β細胞中存在少量PA，當PA升高時可引發胰島β細胞中的核聚反應，提高細胞胞質中鈣離子濃度及細胞膜內外電位差，促進胰島β細胞釋放胰島素。因此當血清PA降低時，不會引發胰島β細胞中的胰島素釋放機制，可加速糖尿病的發展。

4血脂代謝與血清PA

高血脂一般代表營養狀態較好，但如腎病綜合征等病態消耗疾病除外。高血脂狀態下機體蛋白質供求平衡，肝細胞蛋白合成能量充足，在肝細胞無損害條件下血清PA合成不受影響。同時，血清PA降解與脂蛋白代謝可能存在共同的通路，研究［16］表明：脂蛋白競爭性抑制血清PA降解，但PA在肝細胞中的降解不依賴脂蛋白的存在，低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）的受體以及LDL受體家族的配體都能夠抑制PA在肝內降解。因此高血脂對血清PA有保護作用。

5肝臟疾病與血清PA

血清PA是反應肝功能的最常用指標。血清PA水平結合血清膽固醇（CHO）、膽堿酯酶（CHE）、總膽汁酸（TBA）、血清凝血酶原時間（PT）和國際化比值（INR）等對肝病嚴重程度及預后判斷有重要臨床意義。血清PA半衰期短，導致血清PA的變化較其他肝功能指標［如白蛋白（ALB）、膽紅素等］靈敏度高［17］。有學者［18］在比較不同組肝病患者血清PA水平時發現：輕度慢性肝炎血清PA因肝細胞代償功能可無明顯改變，中、重度慢性肝炎及急性肝炎、慢性肝功能衰竭、肝炎后肝硬化組患者血清PA水平依次降低。肝功能損害越重，血清PA降低越明顯，說明血清PA水平可間接反映肝臟細胞累積損傷的程度。在重型肝炎、肝衰竭患者治療過程中，動態觀察患者血清PA水平可判斷患者預后，如血清PA升高提示預后良好，持久降低提示預后不佳。另外，接受成人活體供肝移植的患者，也可以通過其血清PA水平判斷預后。

6腎病與血清PA

臨床上經常應用腎小球濾過率（GFR）、尿素氮（BUN）和血肌酐（SCr）等指標評價腎功能，但多數患者早期腎臟損害時上述指標改變并不明顯，只有當腎臟損害達中重度時才有異常改變。已有文獻［19］報道：血清PA在預示急性有機磷農藥中毒腎臟早期損害時有重要價值。在早期腎臟損害和（或）腎功能減低的背景下，機體免疫應答已發生改變，腎小球基底膜不同程度地發生抗原抗體反應，同時在尿毒癥毒素（如糖基化終產物、BUN和SCr）、氧自由基、升高的甲狀旁腺激素（PTH）等因素作用下，機體處于促炎狀態，炎癥介質蓄積，且病程晚期營養物質攝入欠佳，影響PA合成。血清PA在腎功能衰竭透析患者中同樣是一個反映營養和生存率的高度敏感指標。可將血清PA與血清ALB、CHO聯合應用評估腎病患者的營養狀況［20］，評估腎病透析患者的生存率［21］。尿毒癥和透析相關因素引起機體炎癥、免疫反應及內分泌紊亂，直接或間接導致動脈粥樣硬化，動脈硬化為炎癥與免疫共同促進，以此形成惡性循環，增加心腦血管疾病發生風險［22］。尿毒癥187孫頔佳，等．老年慢性疾病與血清前白蛋白關系的研究進展患者經過透析，可清除炎癥介質，充分地超濾過多的水負荷，可明顯提高患者的PA合成，改善患者的營養狀態，還能有效減輕重要臟器的負擔，延緩病情發展，提高生存率［23］。

7神經系統疾病與血清PA

腦血管疾病和神經功能的缺失，如意識喪失、肢體癱瘓、萎縮、吞咽困難、視野受損、共濟失調等均不同程度影響患者進食。在老年癡呆、老年帕金森、老年抑郁及神經性厭食癥患者中，體質量下降、食欲下降、營養不良和便秘等癥狀較為常見，以上各種原因導致的機體營養攝入不足是老年低血清PA發生的主要原因；其次與老年人臟器功能衰退、肝臟合成能力下降有關。對于嚴重的神經性厭食癥患者，監測血清PA可評價疾病嚴重程度及預測其并發癥［24］。腦出血患者血清PA較正常人低，急性期可有血清PA急性時相蛋白變化，與心、肺、肝、腎等疾病早期變化一致，降低的血清PA可增加創傷性腦血管病患者術后再出血風險，高齡腦出血患者并發低血清PA預后較差［25］。血清PA聯合血清ALB也可反應腦外傷患者的應激狀態，預測創傷性腦損傷患者的預后，但血清ALB預測結果稍好，特別是對于嚴重創傷性腦損傷患者［26］。

8類風濕關節炎（EORA）與血清PA

EORA在老年人中較常見，老年患者占總發病人數的10％～33％。血清PA隨EORA疾病活動性改變而變化。有相關文獻［27］表明：EORA患者血清PA水平在治療后1周、2周及3個月時分別下降14．48％、37．34％及36．78％。考慮原因為：EORA活動時機體處于應激狀態，蛋白分解代謝加快，老年患者免疫力低下，食欲差，胃腸道吸收營養物質降低，蛋白合成減少，因血清PA半衰期短，動態觀察可直接反映疾病活動期。當疾病活動減輕時患者應激反應減少，食欲增強，蛋白合成增加、分解減少，故可出現血清PA升高。因此，作為常規檢查項目，血清PA為了解EORA病情活動程度、選擇治療方案及判斷預后，提供了一個經濟、簡便的參考指標。

9感染、應激與血清PA

機體遇到炎癥（感染、自身免疫性疾病等）、外傷（包括手術、燒傷）、惡性腫瘤、組織壞死等侵襲時，機體產生應激反應同時會產生大量炎性細胞因子，上述因素誘導正性急性時相反應蛋白如CRP、降鈣素原等合成增加，負性時相蛋白如PA、ALB及轉鐵蛋白［28－29］等合成下調，血清濃度減少，且感染因病因、部位、嚴重程度及預后不同，各種急性時相反應蛋白可發生不同的改變。如重癥胰腺炎、重癥肺部感染、急性有機磷農藥中毒和全身炎癥反應綜合征患者血清PA水平下降，其下降程度多與臟器功能衰竭呈正相關關系；相關文獻［30］報道：腹部外傷、腹部感染、肺部外傷和肺部感染者并發感染性休克時，病情嚴重程度和預后與血清PA等急性時相反應蛋白的動態變化程度相關。血清PA對于發現感染、控制病情及判斷預后有指導意義，尤其對于部分感染早期血常規結果并無異常的患者［31］；在病情穩定后可評價其營養不良狀態，若存在營養問題可行早期干預及治療，改善患者預后。因此聯合檢測血清PA、降鈣素原等急性期反應物，在臨床上對基礎疾病的嚴重程度及危重癥患者的死亡率起到預示、評估及監測作用［32］。

10惡性腫瘤與血清PA

腫瘤患者因精神因素、代謝異常、食欲降低和炎性反應等多種因素最終處于營養不良狀態，降低放化療及手術治療在腫瘤患者身上的有效性，當腫瘤患者發生營養不良時營養支持往往難以糾正。當腫瘤患者出現貧血時常同時存在血清PA降低［33］，因此監測血清PA水平可早期評價腫瘤患者體質變化。已有實驗室研究［34－35］表明：血清PA在胰腺癌組織中表達陰性，正常胰腺組織中表達陽性，說明血清PA可協同CA199對胰腺癌進行早期輔助診斷，并可用于判斷胰腺癌的分化程度及預后，亦可作為術后患者的隨訪指標之一。卵巢癌患者血清中PA水平較正常對照組降低，說明血清PA可協同CA125以及其他相關的腫瘤標記物以提高卵巢癌早期診斷率。Liu等［36］應用SELDI技術首次篩選并鑒定出血清PA，表明這種蛋白可作為肺癌診斷的候選血清標志物。研究［37］發現：血清PA在正常人、肺癌患者及肺部良性疾病的患者血清中表達依次降低。且血清PA可預測非小細胞肺癌切除治療后的早期復發［38］，對肺結核的診斷治療也有一定意義［39］。血清PA也可作為敏感的指標評價結直腸癌復發性疾病的風險，但對于預測乳腺癌侵襲性或復發卻不是有效指標［40］。對于肝細胞癌根治切除及胃腸道腫瘤術后的患者，在禁食且胃腸外高營養支持情況下，若早期血清PA快速下降而回升緩慢，則易出現術后并發癥，對死亡率預測也有一定意義［41－42］。因此，血清PA是一種較為良好的生物標志物，對多種惡性腫瘤早期及某些癌前病變具有預測作用，在臨床應用中仍需進一步研究。

綜上所述，老年慢性疾病癥狀不典型，常有多種疾病、并發癥共存，各種疾病間可相互影響，營養不良、免疫下降和多臟器衰竭為多種老年疾病最終結局。血清PA可作為全身炎癥和營養評價指標，對于老年慢性疾病患者制定個性化營養支持方案、增強臟器免疫力和提高生存率有重要價值。但在慢性病程中若單獨以血清PA按個體差異評價患者應進行營養支持治療的程度、蛋白質－能量供給的多少，仍需要大規模和長期隨訪。

作者：孫頔佳 張艷華 劉樹軍 楊文 單位：吉林大學第二醫院老年病科 吉林大學第二醫院腎病內科