本站小編為你精心準備了白細胞介素-1８在器官移植中的作用參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

【摘要】器官移植已成為治療器官功能衰竭的有效手段，但術后的移植物排斥反應仍是臨床面臨的重要問題。白細胞介素－18（IL－18）屬于IL－1家族成員，因其可以強效誘導產生干擾素－γ，因此最初被稱為干擾素誘導因子。IL－18主要由單核／巨噬細胞產生，能增強T細胞以及自然殺傷細胞的生物學效應，而T細胞介導的免疫反應在器官移植后的排斥反應中起主導作用。已有研究表明IL－18在抗腫瘤、抗感染以及免疫調節方面均具有重要作用。最近又發現其在心臟、肝臟、腎臟、血管、骨髓移植后急性排斥反應中亦有重要調節作用。本文就IL－18在器官移植中的作用進行相關綜述。

【關鍵詞】白細胞介素－18；移植

白細胞介素－18（IL－18）是一種新的促炎細胞因子，可以刺激淋巴細胞產生干擾素－γ，從而發揮免疫調節、抗感染、抗腫瘤等生物活性，其水平增加可以引起多種炎癥性疾病，如自身免疫性疾病、移植排斥、缺血／再灌注損傷等。臨床已發現IL－18水平與腸道疫病、系統性紅斑狼瘡風濕性關節炎、同種異體移植后移植物功能障礙等密切相關［1］。新的研究也發現IL－18在器官移植后的排斥反應中發揮重要作用。

1IL－18概述

IL－18于1995年由Okamura等［2］發現，他們在脂多糖誘導中毒性休克小鼠的肝臟中純化出一種蛋白分子，該蛋白分子能增強T細胞以及自然殺傷細胞的生物學效應，而且與IL－12具有相似的生物活性，但較IL－12誘生干擾素的能力更強。1966年，Ushio等根據純化蛋白測定結果，克隆出人干擾素誘導因子，命名為IL－18［3］。IL－18主要來自于活化的巨噬細胞，也廣泛存在于T細胞、B細胞、自然殺傷細胞和中性粒細胞等免疫細胞，以及腸道上皮細胞、氣道上皮細胞、角化細胞、角膜上皮細胞、腎小管上皮細胞等非免疫細胞［4］，其主要作用是刺激淋巴細胞產生干擾素－γ，并調節巨噬細胞活性，增加IL－6、IL－1、巨噬細胞炎性蛋白1（CXCL－1）、CXCL－2和單核細胞趨化蛋白1（CCL1）等促炎細胞因子的表達［5］。與IL－12可發揮協同作用，發揮更強的生物學效應［6］。IL－18／IL－1β信號通路通過激活核因子－κB和活化因子－1觸發多種炎性基因的轉錄，從而引起促炎細胞因子、趨化因子、黏附分子和集落刺激因子協同刺激白細胞，使其水平升高。而這些細胞因子水平升高在器官移植后急性排斥反應中有重要作用，IL－18引起的器官損害不依賴CD4＋T細胞和中性粒細胞［7］。本文旨在分析IL－18在器官移植免疫中的作用。微循環學雜志2018年第28卷第4期綜述

2IL－18在移植中的作用

2．1IL－18在心臟移植中的作用

隨著胸腔內手術技術的不斷發展與成熟，心臟移植技術日益完善，已成為終末期心臟病患者最有效的治療手段。但排斥反應的發生對移植患者生存質量造成嚴重的負面影響，受著需終身服用抗排斥藥預防排斥反應的發生。IL－18結合蛋白（IL－18BP）是一個可以特異性拮抗IL－18作用的蛋白因子。臨床上應用IL－18BP治療慢性炎癥性疾病取得良好療效。Gu等［6］在心臟移植大鼠模型中發現，IL－18BP處理組大鼠IL－1β、IL－17、IL－23等炎性因子低表達。在體內和體外實驗中，Th17分化均被抑制。IL－18BP處理后引起的T細胞過繼轉移可以改善心臟移植小鼠心肌缺血／再灌注損傷以及心肌細胞壞死，再灌注24h后，CD4＋T細胞、中性粒細胞、巨噬細胞水平達到峰值。此外，阻斷IL－18信號通路也可以調節心肌凋亡。這些研究結果均提示IL－18高表達是心肌缺血／再灌注損傷及心臟移植中的不利因子。

2．2IL－18在肝臟移植和缺血／再灌注損傷中的作用

器官移植必定引起缺血／再灌注損傷，是器官移植不可逃避的過程。血液供應的恢復以及隨后氧自由基、促炎細胞因子的產生在移植損傷中均發揮重要作用。其損傷作用機制是IL－18刺激單核細胞因子產生IL－1β和腫瘤壞死因子－α。在肝臟缺血／再灌注損傷的早期階段，IL－18主要來源于Kupffer細胞，應用IL－18BP抑制劑降低IL－18水平可以抑制IL－6、腫瘤壞死因子－α等細胞損傷相關的細胞因子，明顯減輕肝臟損傷。氧化應激反應可增加促炎細胞因子和細胞黏附分子水平，而IL－18BP可以減輕氧化應激反應，這也是應用IL－18BP后，肝移植大鼠肝臟病理結構損傷明顯恢復的主要原因［8］。在大鼠肝臟移植模型中，腺病毒基因轉移IL－18BP過表達同種異體肝移植組血清氨基丙氨酸轉氨酶水平降低，干擾素－γ和干擾素－γ誘導蛋白10水平均降低，存活率顯著延長，其可能機制是IL－18BP成功阻斷IL－18與其受體的結合，抑制IL－18誘導干擾素－γ的產生。但是臨床上并未觀察到發生肝移植后排斥反應者與未發生肝移植后排斥反應者IL－18水平有明顯差異。IL－18水平增加也是肝移植后糖尿病胰島素抵抗有效的生物標志物。對肝移植患者IL－18亞型進行分類，發現IL－18亞型與患者性別相關，IL－18TG基因型與女性肝移植后急性排斥反應相關，而在男性患者中未發現相同結果。即IL－18TG基因型患者肝移植后是否發生移植排斥反應，性別是主要考量因素。此外還發現IL－18與他克莫司藥代動力學有關。LI等［9］收集了150例同種異體肝移植術后肝移植患者，采用高分辨率熔解曲線分析IL－18啟動子區G173C（rs187238）和A607C（rs1946518）兩種單核苷酸基因多態性與他克莫司藥代動力學以及受體肝臟功能障礙的關系，發現這兩種單核苷酸基因多態性與IL－18啟動子區轉錄活性有關，高水平IL－18和低他克莫司濃度／劑量比提示發生移植物功能障礙的風險增加［9］。

2．3IL－18在腎臟移植中的作用

目前已經開展的器官移植中，腎臟移植起步較早，研究也較深入。動物研究表明，IL－18在大鼠和小鼠腎臟移植中均起到關鍵作用。在小鼠腎臟移植急性排斥反應模型中，腎臟移植后小鼠IL－18及其受體水平均顯著升高，而IL－18－／－小鼠腎臟移植后，IL－18及其下游促炎細胞因子如腫瘤壞死因子－α、干擾素－γ等水平明顯下調［10］。在大鼠同種異體腎臟移植模型中，IL－18mRNA水平明顯上調，此時IL－18主要來自ED1＋巨噬細胞分泌［11］。臨床上也發現了相同的結果，腎移植發生移植排斥患者，其血清IL－18峰值約為正常水平的3倍［12］，進一步研究發現，近端腎小管上皮、遠端腎小管上皮以及白細胞浸潤的腎臟組織均高表達IL－18mRNA，并釋放成熟的IL－18，特異性應答腫瘤壞死因子－α和干擾素－γ［12］。在臨床觀察中，急性腎小管壞死和移植腎功能延遲患者尿液IL－18水平明顯升高，提示IL－18可以作為急性近端腎小管壞死的生物標記物。還有研究表明，若尿液IL－18含量明顯增加，提示有急性腎功能衰竭的可能［3］。既往研究表明，IL－18（rs187238）基因多態性與移植后預后無明顯相關［3］，IL－18基因變異的等位基因137C／G（rs187238）和607C／A（rs1946518）與肌酐清除率無關，表明IL－18基因多態性不影響腎功能［13］。然而在腎移植患者中發現IL－18主要單倍體607C和137G出現的頻次增加。但是，如果IL－18（rs1946518）位點存在AA基因型，那么發生慢性移植排斥的風險將增加2倍［3］。另外，IL－18和IL－1β均為CYP3A潛在的調節因子，在腎移植中，CYP3A－依賴性藥物可能受不同IL－18變異性的影響。此外，IL－18參與誘導各種炎性細胞因子表達，下調細胞色素P450酶活性以及CYP3A－依賴性藥物代謝。他克莫司是腎移植患者常用的免疫抑制劑，移植后一個月內藥物濃度／劑量比與患者IL－18（rs1946518）基因多態性相關。基于CYP3A5基因，IL－18啟動子區基因多態性有可能促進他克莫司個體化治療。

2．4IL－18在靜脈移植中的作用

IL－18和IL－1β都屬于IL－1家族。它們有相同的氨基酸序列和特定的生物學功能［14］。在血管移植病理生理學方面，IL－18和IL－1β均為重要的促炎細胞因子［15］。靜脈移植物內膜增生的過程實際上是炎癥反應以及氧化應激參與的復雜過程，當靜脈段移植到動脈后一周，血管平滑肌細胞大量壞死，大量單核細胞浸潤到移植后靜脈。且臨床上發現外周血IL－18水平與頸動脈內膜中層厚度密切相關［16］。有實驗研究顯示，應用IL－18的拮抗重組體IL－1ra－Fc－IL－18bp降低IL－18水平，可以有效抑制血管平滑肌細胞的增植活性以及細胞生長相關的分子信號通路，同時也可抑制體內移植靜脈的增厚程度［15］。2．5IL－18在骨髓移植中的作用移植物抗宿主病并是異體造血干細胞移植后的主要并發癥，也是移植后死亡的主要原因。研究表明，IL－18在移植物抗宿主病中起重要作用。徐敏［17］采用IL－18結合蛋白干預骨髓移植小鼠，發現小鼠移植物抗宿主病出現時間晚，一般反應輕，存活時間長，波及臟器少，受損輕。其可能機制是抑制IL－18水平可以有利于Th1／Th2細胞平衡向Th2細胞分化，從而減輕了移植物抗宿主病的程度。

3小結和展望

IL－18在心臟、肝臟、腎臟、血管和骨髓移植后的排斥反應中均起到重要作用，其水平持續升高提示可能有急性腎功能衰竭和同種異體移植排斥。通過IL－18結合蛋白抑制IL－18水平，可以抑制損傷相關細胞因子的產生和Th17細胞分化程度，提高同種異體移植物功能。上述所有結果可進一步加深人們對IL－18的生物免疫學以及在移植受體中作用的認識，推測干預IL－18信號通路有望成為治療有關疾病的新策略。

作者：胡慧霞 單位：武漢大學人民醫院