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《臨床肺科雜志》2014年第十一期

一、免疫學(xué)機(jī)制

易感者反復(fù)暴露于抗原，隨之引起肺部甚至全身的免疫炎癥反應(yīng)，炎癥的特點(diǎn)是伴有肉芽腫形成的肺間質(zhì)炎和肺泡炎，其主要免疫學(xué)機(jī)制是Ⅲ型過敏反應(yīng)(抗原抗體復(fù)合物形成)和IV型淋巴細(xì)胞反應(yīng)(終末細(xì)支氣管和肺泡的肉芽腫性炎癥)的聯(lián)合反應(yīng)。1．急性期的免疫反應(yīng)主要是Ⅲ型過敏反應(yīng)，激發(fā)實(shí)驗(yàn)中，患者吸入抗原后發(fā)生反應(yīng)的時(shí)間與Ⅲ型超敏反應(yīng)皮試的時(shí)間一致。當(dāng)抗原再次進(jìn)入細(xì)支氣管和肺泡時(shí)，先前產(chǎn)生的抗體(IgG或IgM)便與之結(jié)合形成抗原抗體免疫復(fù)合物，免疫復(fù)合物沉積于肺泡上皮細(xì)胞表面，不能被單核巨噬細(xì)胞清除，并且能通過經(jīng)典途徑激發(fā)補(bǔ)體反應(yīng)，其中補(bǔ)體片段C5a能夠激活巨噬細(xì)胞，使之分泌細(xì)胞因子(IL1、IL6、IL12、TNFa)和炎癥趨化因子(CCL3、CCL4、RAN-TES)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化至肺間質(zhì)，炎性細(xì)胞以及各種蛋白在肺泡聚積后，影響了氣體交換，最終損傷了肺組織。另外沒有被清除的免疫復(fù)合物釋放顆粒內(nèi)容物，損傷膠原和上皮細(xì)胞，也可引發(fā)肺損傷。2.急性期過后，中性粒細(xì)胞恢復(fù)至激發(fā)前水平，淋巴細(xì)胞增多，進(jìn)入亞急性期，此期以Ⅳ型淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主，以形成肉芽腫為特征。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)T細(xì)胞應(yīng)答減弱或消失的時(shí)候，疾病的組織學(xué)嚴(yán)重性和細(xì)胞因子水平都會(huì)下降，無胸腺小鼠很難發(fā)生EAA，僅有輕度的肺損傷和炎癥。而當(dāng)這些小鼠體內(nèi)充滿T細(xì)胞后，再次激發(fā)時(shí)，就會(huì)發(fā)生EAA，說明T淋巴細(xì)胞在EAA發(fā)生過程中發(fā)揮了重要的作用。由巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可以吸引和激發(fā)循環(huán)T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，其中CCL3、CCL4和IL12可以促使CD+4Th細(xì)胞向抗原特異性Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，Th1細(xì)胞途徑以及相應(yīng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的炎性損害是亞急性EAA的主要損害類型，這在鼠模型中得到了驗(yàn)證:Th1免疫應(yīng)答的基因增強(qiáng)比Th2更容易增加EAA的發(fā)生率，Th2系統(tǒng)的滯后，提供了一種保護(hù)效應(yīng);另外一個(gè)研究表明，Th1克隆細(xì)胞的過程轉(zhuǎn)繼可以誘導(dǎo)EAA，而Th2的克隆細(xì)胞則不可以。聚集到肺間質(zhì)組織的中性粒細(xì)胞和Th1細(xì)胞可以產(chǎn)生IFN-γ，而IFN-γ又可以刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的TNF-α和IL1α，所以反復(fù)的抗原暴露可以導(dǎo)致陽性反饋環(huán)，使得巨噬細(xì)胞激發(fā)的細(xì)胞因子和活性Th1細(xì)胞生成的IFN-γ不斷增加。在募集反應(yīng)和激活后，巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成上皮樣細(xì)胞和多核巨細(xì)胞，形成肉芽腫，NK細(xì)胞和T細(xì)胞的抑制因子也可以調(diào)整肉芽腫的形成，而脂肪加氧酶抑制劑和環(huán)保菌素可以顯著地抑制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭蟹尾咳庋磕[的形成。多種促炎因子在肉芽腫的形成過程中也發(fā)揮了極其重要的作用，其中最重要的就是TNF，還有一些細(xì)胞因子在實(shí)驗(yàn)性肉芽腫的形成中起到了抑制作用。3.EAA從亞急性向纖維化的慢性階段的轉(zhuǎn)變可能與Th2細(xì)胞逐漸增多有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于BAL中CD+4/CD+8比率的研究發(fā)現(xiàn)，慢性期CD+4/CD+8更高，而CD+8在急性期起主導(dǎo)作用。來自于EAA慢性期的淋巴細(xì)胞表達(dá)更多Th2細(xì)胞因子，如IL-4和IL-13，這些細(xì)胞因子在誘導(dǎo)纖維化中發(fā)揮了十分重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)IL-4是一種重要的成纖維細(xì)胞的趨化因子，它可以增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的增殖以及膠原生成，而且IL-4在低氧環(huán)境中可以作為前血管生成因子。血管生成在肺纖維化過程中也發(fā)揮了重要的作用。

二、遺傳因素

EAA的一個(gè)重要特點(diǎn)是只有5%～15%暴露于激發(fā)性抗原的受試者最終發(fā)展成EAA，說明個(gè)體易感性在疾病的發(fā)生過程中也發(fā)揮了重要作用。在中年人中，男性的發(fā)病率高于女性，妊娠和分娩很可能引發(fā)女性飼鳥者肺炎患者的病征，然而卻沒有證據(jù)能夠證實(shí)激素和免疫狀態(tài)發(fā)揮了作用。家族性的EAA主要有飼鳥者肺炎和農(nóng)民肺，Ca-marena等研究表明飼鳥者肺炎患者有較高的HLA-DRB1*1305、HLA-DQB1*0501攜帶率，而HLA-DRB1*0802的攜帶率較低，HLA-B8與農(nóng)民肺有關(guān)。日本先前的報(bào)道中指出HLA-DQw3(DQ7，DQ8，DQ9)和HLA-A11，A2或DR9與夏季過敏性肺炎有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)HLA類型與EAA之間有關(guān)聯(lián)，而其他一些研究發(fā)現(xiàn)并沒有這種關(guān)聯(lián)，這種研究之間的差異可能為研究其他決定疾病結(jié)果的環(huán)境因素或基因因素提供思路。比如，伴有高HLA-DR7的墨西哥飼鳥者肺炎患者，會(huì)發(fā)生類似于IPF的杵狀指、纖維化和預(yù)后不良，這與高加索人群相對(duì)良好的臨床病程相反。不同研究之間矛盾的結(jié)果可能反映臨床綜合征的假關(guān)聯(lián)、多樣性，涉及多基因遺傳或遺傳異質(zhì)性的復(fù)雜性，或者其他環(huán)境因素的影響。眾所周知，在不同的疾病中，基因因素可以影響免疫應(yīng)答的不同環(huán)節(jié)，比如特應(yīng)性是位于11號(hào)染色體接近編碼高親和性IgE受體基因的基因位點(diǎn)，細(xì)胞因子基因多態(tài)性與移植器官的排斥有關(guān)，TNF-α高生成的基因型與急性排斥有關(guān)。在EAA先前的報(bào)道中指出，基因多態(tài)性在飼鳥者肺炎和農(nóng)民肺的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要的作用，TNF-α的高表達(dá)也能夠增加飼鳥者肺炎和農(nóng)民肺的發(fā)生率，F(xiàn)c-受體的多態(tài)性在決定某種抗原的特異性抗體的關(guān)聯(lián)性中也發(fā)揮了重要的作用。同樣的，EAA的動(dòng)物模型也表明了多基因因素在決定某種小鼠發(fā)展肉芽腫性肺炎的易感性中發(fā)揮了重要的作用。

三、環(huán)境因素和輔因子

環(huán)境危險(xiǎn)因素包括抗原濃度、暴露持續(xù)時(shí)間、暴露的頻率、粒子的大小、抗原的溶解度、呼吸性蛋白的消耗、工作實(shí)踐的變異度，這些因素都有可能影響疾病的潛伏期、流行性、嚴(yán)重性和病程［5，15］。EAA的流行還表現(xiàn)出地域性和季節(jié)性。研究發(fā)現(xiàn)吸煙者肺泡巨噬細(xì)胞的表面，一些與T細(xì)胞之間信號(hào)傳遞有關(guān)的輔助刺激分子(CD80和CD86)的表達(dá)減少;吸煙的暴露者吸入鴿源性抗原后血漿中的抗體反應(yīng)(IgGl、IgG2和IgA)明顯低于非吸煙的暴露者［17］;動(dòng)物模型中，實(shí)驗(yàn)鼠肺中尼古丁可以減少淋巴細(xì)胞增生，降低腫瘤壞死因子的濃度，以及其他炎性標(biāo)記mRNA的表達(dá)，這就解釋了為什么吸煙者EAA的發(fā)生率會(huì)降低。抗原暴露前有過病毒感染史的EAA患者臨床癥狀更加嚴(yán)重，鼠模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有證據(jù)表明先前的病毒感染可以加劇EAA發(fā)生過程中的炎癥反應(yīng)，暴露過呼吸道病毒的老鼠在之后暴露于抗原時(shí)會(huì)發(fā)生更加嚴(yán)重的中性白細(xì)胞浸潤和肉芽腫病。年齡也是影響EAA發(fā)生的一個(gè)因素，衰老的過程總是伴隨著免疫系統(tǒng)的改變，年老個(gè)體對(duì)感染表現(xiàn)出更高的易感性。EAA治療的關(guān)鍵是避免接觸抗原，不再接觸抗原后，急性EAA患者可以完全恢復(fù)，然而慢性EAA的肺纖維化是不可逆的。雖然腎上腺皮質(zhì)激素在治療EAA時(shí)常常有較為明顯的效果，但是難以分辨這是治療的效果還是疾病的自然病程或者是隔離抗原后的效果。在一個(gè)隨機(jī)雙盲的實(shí)驗(yàn)研究中，將急性農(nóng)民肺住院病人分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組給予潑尼松龍，對(duì)照組給予安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組病人與對(duì)照組病人相比，1個(gè)月之內(nèi)肺功能的改善更為迅速，彌散功能的增加更為顯著，但是兩組病人的長期結(jié)果并無明顯區(qū)別。如果持續(xù)抗原暴露，腎上腺皮質(zhì)激素治療的病人中急性農(nóng)民肺的復(fù)發(fā)更為頻繁，說明腎上腺皮質(zhì)激素也可能抑制免疫應(yīng)答的抗調(diào)節(jié)方面。目前EAA的許多方面仍未完全清楚，本文主要綜述的發(fā)病機(jī)制中免疫學(xué)機(jī)制方面正在日趨完善，遺傳因素以及環(huán)境因素和輔因子兩方面也逐漸受到研究者們的重視，并開展了越來越多這兩方面的研究。隨著研究的深入，我們相信對(duì)EAA的發(fā)病機(jī)理、預(yù)防、診斷、治療必將會(huì)有新的認(rèn)識(shí)。

作者：李妍韓鋒鋒單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院呼吸科