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《中國醫學科學院學報》2015年第五期

肺泡蛋白沉積癥(pulmonaryalveolarproteinosis，PAP，aPAP)是一種罕見的以肺泡表面活性物質異常沉積于肺泡腔內，從而影響肺泡換氣功能為主要特征的肺部疾病，其臨床表現多樣，可從無明顯臨床癥狀到危及生命的嚴重呼吸衰竭不等［1］。PAP分為自身免疫性、繼發性和遺傳性3型，其中以自身免疫性肺泡蛋白沉積癥(autoimmunePAP，aPAP)最為常見。aPAP的特征為粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor，GM-CSF)自身抗體增高。由于患者體內抗GM-CSF自身抗體產生過多，導致肺泡表面活性物質清除不足，引起肺泡表面活性物質異常沉積［2］。外源性GM-CSF可有效治療aPAP，但通常不作為重癥aPAP的一線治療。本文報告了1例吸入性GM-CSF作為首選治療有效治療重癥aPAP。

一、臨床資料

患者，男，48歲，2010年4月因反復咳嗽、咳痰、痰中帶血、發熱于外院就診，發現右肺門腫塊(圖1)并行右肺中葉切除術，術后病理提示化膿性炎伴膿瘍形成及炎性肉芽組織形成。術后1周出現發熱，發現脾膿腫、腦膿腫及左下腹皮下膿腫，穿刺培養提示星型諾卡菌感染，給予復方新諾明、異帕米星、利奈唑胺抗感染治療后好轉。

2012年6月復查胸部CT示雙肺多發鋪路石樣改變(圖2)，當地醫院懷疑諾卡菌感染復發，給予抗諾卡菌治療，無明顯改善。2013年5月出現胸悶及呼吸困難，查肺功能示第一秒用力呼氣容積(forcedex-piratoryvolumeat1second，FEV1)占預計值50.0%，第一秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值(forcedexpira-toryvolumeat1second/forcedvitalcapacity，FEV1/FVC)為99.1%，肺總量(totallungcapacity，TLC)占預計值42.9%，肺一氧化碳彌散量(diffusingcapacityofthelungforcarbonmonoxide，DLCO)占預計值38.5%;查胸部CT示肺部間質性炎癥，痰培養見白色念珠菌和曲霉菌，先后進行抗真菌、抗諾卡菌及短期糖皮質激素治療，效果欠佳。2013年8月10日出現呼吸困難加重，期間查血氣(吸氧條件不詳):PO240.0mmHg(1mmHg=0.133kPa)、PCO231.0mmHg，HCO－320.6mmol/L。2013年9月5日行經支氣管鏡肺活檢，病理提示鏡下肺泡間隔輕度增寬，膠原纖維組織增生，肺泡腔內充滿嗜伊紅細顆粒滲出物，免疫組織化學檢查示SP-A(+)、CD68(+)，抗酸染色(－)、過碘酸雪夫染色(PAS)(+)、剛果紅染色(－)，六銨銀染色示網狀支架存在，診斷為PAP。2013年11月至北京協和醫院就診，復查肺部CT示雙肺彌漫鋪路石樣改變，較前明顯加重(圖3)，查血清抗GM-CSF抗體濃度顯著升高(10.52μg/ml)。

鑒于患者病變較重，全肺灌洗治療風險高，且有潛在感染播散的可能，遂開始給予GM-CSF(特爾立，廈門特寶生物工程股份有限公司)吸入治療，150μg每日2次，按照治療1周，間隔1周循環進行。患者用藥前胸悶氣促明顯，活動明顯受限，局限于床上，需24h持續吸氧。霧化治療1周后呼吸困難好轉，1個月后癥狀明顯改善，不需要吸氧。使用GM-CSF治療過程中沒有出現明顯不良反應。2014年1月復查血氣(自然狀態下):PO280.5mmHg、PCO233.9mmHg，HCO3－21.0mmol/L;六分鐘步行試驗結果顯示:總距離575m，最低血氧飽和度95%，測試過程無不適;復查CT示雙肺磨玻璃影較前顯著吸收(圖4);肺功能檢查示FEV1占預計值48.1%，FEV1/FVC83.15%，TLC占預計值59.7%，DLCO占預計值52.6%。

二、討論

GM-CSF自身抗體升高被證實為aPAP的一個重要的診斷指標。結合本例患者臨床表現、影像學和病理學改變以及GM-CSF自身抗體升高，考慮aPAP診斷明確。與正常人群相比，aPAP患者更容易出現機會性感染，包括諾卡菌、分枝桿菌、肺孢子菌、巨細胞病毒等，其中諾卡菌感染在PAP患者中最為常見。在一篇文獻回顧中，對75例PAP合并機會性感染的病例分析發現，32例(43%)合并諾卡菌感染，28例(37%)合并分枝桿菌感染，15例(20%)合并真菌感染。進一步分析發現，在明確PAP和機會性感染起病時間的58例患者中，19例(33%)以PAP為初始診斷，以機會性感染為起病表現者23例(40%)，16例(27%)起病初期同時出現PAP和感染的表現，發生PAP和機會性感染兩者之間的平均間隔為16個月。本例患者在最終病理確診為aPAP后回顧肺部影像演變時發現，確診諾卡菌感染初期的肺部CT并未出現明顯PAP樣改變，最早是在2012年6月的肺部CT提示雙肺多發的鋪路石樣改變，因此可以推斷本例PAP發生于肺部諾卡菌感染之后。本例未發現有遺傳或其他繼發因素，該患者GM-CSF自身抗體增高，支持aPAP的診斷，而并非感染所繼發的PAP。本例患者在出現肺部PAP樣改變15個月后才最終得以明確診斷，因此在對于諾卡菌感染后出現PAP相關臨床和影像學表現者應警惕PAP的可能。

目前PAP的標準治療為全肺灌洗術，即通過機械性沖洗，去除積聚于肺泡腔內的磷脂物質，使肺泡功能得以恢復。外源性吸入GM-CSF可有效治療aPAP，并可作為初始治療選擇。有Meta分析結果表明，應用GM-CSF治療aPAP的有效率為43%～92%，總體有效率為58.6%，復發率為29.7%，注射部位局部反應和呼吸道感染為主要并發癥，霧化吸入相比于皮下注射有更好的治療效果［12］。目前GM-CSF多用于輕中癥PAP的初始治療或全肺灌洗治療后的序貫治療，對于GM-CSF治療重癥PAP則少有報道。本例患者因為病情嚴重，合并感染，一般情況較差，難以承受全肺灌洗治療，因此試用吸入GM-CSF作為初始治療。在使用GM-CSF霧化吸入治療前，該患者呼吸困難癥狀明顯，需24h持續吸氧，試用GM-CSF治療1個月后臨床癥狀及影像學表現均迅速得到明顯改善。因此，對于全身情況難以承受全肺灌洗術的患者，霧化吸入GM-CSF是一種可供選擇的治療方法。如果治療成功，可以避免進一步全肺灌洗治療。如果治療部分有效或效果不理想，全肺灌洗依然可選擇，如在體外膜肺氧合的支持下進行全肺灌洗治療。

作者：詹永忠 田欣倫 徐凱峰 單位：中國醫學科學院 北京協和醫學院 臨床醫學 2007 級 中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院呼吸科