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關鍵詞：腎綜合征出血熱；流行病學；病原學；宿主；傳播途徑

腎綜合征出血熱（HFRS）是一大類主要引起腎臟損傷疾病的統稱，其中包含高麗出血熱（KHF）、流行性腎病（NE）、流行性出血熱（EHF），以前HFRS還被叫做鼠病毒腎病。我國一直習慣于使用“流行性出血熱”這個名稱。這類疾病的主要臨床表現是出血、發熱、休克、惡心等［1］。HFRS是由漢坦病毒（HV）引起，HV主要以鼠類為宿主攜帶并傳播［2］。最早的HFRS病例報道在1913年的海參崴，隨后傳播至世界各地，截至目前，全世界五大洲累計70多個國家都有關于HFRS的報道［3］。此病在亞洲和歐洲多發，并且起病急，病死率高，對人們的健康造成嚴重危害［4－5］。俄羅斯曾報道HFRS發病數在其人畜共患疾病中占有很大比重。我國是HFRS累計病例最多的國家，報道了全世界90％以上的病例，且全國各省（直轄市、自治區）均有病例報道。本文對近年來國內外關于HFRS的各方面研究進行綜述。

1流行病學

1．1流行概況

1．1．1HFRS地理分布

關于HFRS的流行病學研究顯示，HFRS的發病與地理條件有著很大關系，屬于自然疫源性疾病。特別是由野鼠攜帶病毒引起的HFRS更是存在明顯的地區性。能夠為野鼠提供良好棲息地的區域（比如森林、荒草地等）是HFRS的潛在疫區，由家鼠引起的HFRS往往發生在鼠害嚴重的地區。HFRS病例雖然在全世界多個地區都有報道，但是主要集中在我國以及與我國毗鄰的韓國和俄羅斯，這3個國家報道病例占了全世界報道病例的絕大多數［6］。受HFRS影響最嚴重的是我國，1955年，我國內蒙古地區的鐵路工人中出現HFRS的暴發流行，隨后加強了對HFRS的研究，在之后的一段時間證實東北地區、南方地區、中部地區以及西北地區都存在HFRS的流行。近年來，有HFRS病例報道的地區已經遍及中國31個省（直轄市、自治區），其中近年來報道病例數最多的省份是黑龍江省［7］。

1．1．2HFRS流行的季節性

大量的研究發現，不同地區HFRS的流行都有著明顯的季節特點［8］。王芹等［9］在HFRS的相關研究中指出了此病發病每年有兩個高峰期，分別是每年5月和11月，并且11月的發病高峰要高于5月的發病高峰。

1．1．3HFRS發病人群特點

人群對于HV是普遍易感的，但HFRS病例主要是青壯年，并且男性發病數遠多于女性（男性是女性的2～5倍）。此外，國內的相關研究指出此病發病有明顯的職業特點，以農民為主［10］，國外也有報道指出此病的發病人群主要為農村居民［11］，這是由于本病是由鼠類宿主攜帶病原傳播，接觸到鼠類的機會是此病發病的重要因素。

1．2疫情分布

HFRS絕大多數病例集中在我國，其他國家報道HFRS疫情主要集中在20世紀80年代，比較典型的是英國報道的由實驗室動物引起的HFRS疫情［12］。近年來國外關于HFRS疫情的報道較少，筆者查到報道病例人數較多的國家是2002年的克羅地亞，報道發病人數200例［13］；比利時、法國、德國、荷蘭和盧森堡在2005年的報道，自1990年以來，共有1114例確診病例［14］，2011年阿爾巴尼亞的東南部地區也有相關報道。作為HFRS的重災區，我國的疫情形勢在上世紀80年代最為嚴重，發病人數最多的年份（1986年）達到11．5萬，這之后發病人數開始下降，發病人數由90年代初的6萬降到1999年4萬左右，2000年后發病人數平穩下降，2010年至今發病率一直穩定在1／10萬以下。在病死率方面，20世紀70年代以前，我國的HFRS的病死率一直維持在8％～10％，隨后由于治療水平的提高，病死率迅速降低，直至近些年HFRS的病死率為0．69％［9］。

2病原學特征

2．1病原的發現

早在20世紀40年代，國外研究人員就證實HFRS是由病毒引起，但一直沒有成功分離到病毒。1978年，韓國學者李鎬汪等，才首次分離到引起HFRS的病毒（HV）；1981年，我國以及俄羅斯、日本的研究人員也分離到該病毒。布尼亞病毒科的HV，除了引起HFRS外，還會引起漢坦病毒肺綜合征（HPS），但我國尚無HPS疫情報道［15］。

2．2HV病原學

2．2．1HV基因組

HV的基因組為單股負鏈分節段RNA，包含有3個不同片段，分別是S、M、L片段。其中S片段編碼核衣殼蛋白（NP），NP大約含有430個氨基酸，在感染細胞中表達過量、含量最多，且具有較高的免疫原性和抗原性。有相關研究認為HV的人體細胞免疫應答與NP蛋白密切相關［16］。M片段可編碼糖蛋白前體（GPC），GPC含有約1150個氨基酸，GPC分別在內質網和高爾基體中完成兩次糖基化，被切割然后裂解成G1和G2糖蛋白，HV的生物活性主要決定于G1和G2，HV的生物活性又決定其致病特點。L片段編碼RNA多聚酶，RNA多聚酶含有2100多個氨基酸，具有核酸內切酶、復制酶、轉錄酶的活性，關系著HV的復制和轉錄。

2．2．2HV的理化性質

HV對有機溶劑高度敏感，能被丙酮、苯、氯仿等快速滅活，相對穩定于4～20℃環境中，56℃1h或者100℃1min可很快被滅活，對紫外線敏感，以上方法滅活HV后，其抗原性保留。

2．2．3HV的分型

由于近些年各國對于HV進行大量研究，越來越多HV亞型被發現，現已知的HV至少可以分為42個基因型／血清型。其中已證實22個型別可對人類致病，可以引起HFRS的有7個型別，可引起HPS的有15個型別，其他10個型別的HV是否引起人類疾病尚不清楚［17］。HV按照宿主動物劃分，可以分為4個類群：棉鼠亞科相關病毒、食蟲目相關病毒、鼠亞科相關病毒和田鼠亞科相關病毒。我國發現引起HFRS的HV主要是田鼠亞科和鼠亞科相關病毒。與鼠亞科相關的HTN和SEO兩種型別的HV是我國HFRS的主要流行型，在我國廣泛分布，其中HTN型的HV有9個亞型，SEO型HV可以分為4～6個亞型。HTN型引起的病例病情嚴重，SEO型引起的病例病情較輕［18］。此外，我國近年來還發現HV的其他型別，均是從鼠類宿主體內分離得到，目前還未發現人感染這些型別的HV。

3宿主動物及傳播途徑

3．1宿主動物

能夠攜帶HV的宿主動物種類繁多。目前已發現173種不同的陸棲脊椎動物可以攜帶HV，眾多的動物宿主中，小型嚙齒類動物是引起HFRS的主要宿主動物［19］。在我國，能夠攜帶HV引起HFRS的嚙齒類動物主要有分為3大類，分別是野鼠類（黑線姬鼠、大林姬鼠、黑線倉鼠、普通田鼠、大足鼠、黃胸鼠）、家鼠類（褐家鼠、小家鼠、黑家鼠）及實驗室動物（大白鼠、小白鼠）。其中野鼠類以黑線姬鼠為主，家屬類以褐家鼠為主，實驗動物以大白鼠為主。近年來有人從家畜的多個內臟器官中檢測到HV抗體，并分離得到病毒。這些研究說明家畜對HV易感，可以作為HFRS的播散宿主，而家畜與人的生活密切相關，應引起重視。

3．2傳播途徑

HFRS的傳播途徑可以分為3類，即動物源性傳播（主要是鼠類傳播）、垂直傳播和螨媒傳播。HV在鼠類宿主體內可長時間存在，不引起鼠類宿主癥狀，這期間HV可以在鼠類宿主體內大量增殖并通過宿主排泄物排向外界環境中，這是動物源性傳播成為HFRS的主要傳播途徑的主要原因。此外，人與人之間傳播HV的實例罕見，阿根廷南部曾經有過1例相關報道。

3．2．1動物源性傳播

動物源性傳播的HFRS按照其傳播的具體方式又可分為接觸傳播、消化道傳播和呼吸道傳播3種傳播方式。（1）接觸傳播。經傷口最容易進行HV傳播，有實驗表明，HV接種黑線姬鼠，一段時間后，可以在其血液、尿液、糞便中檢出不同滴度的HV。上述各種標本中HV可以通過破損表皮繼續感染其他實驗動物。在實際報道病例的相關研究中，鼠類接觸史已經證實成為HFRS發病的重要危險因素［20］。（2）呼吸道傳播。HV在鼠類動物宿主體內感染可以持續數周甚至幾個月，這期間HV經過大量的繁殖后可以達到極高水平，這種高水平的HV隨宿主的排泄物排到外界環境中，可形成含高濃度HV的氣溶膠，高濃度的氣溶膠又可以通過呼吸道感染人類及鼠類宿主動物。已有通過呼吸道引起的HFRS暴發的相關報道［21］。同時國內外都有研究人員從飼養動物（用于HV實驗的動物）的實驗室空氣中分離到HV。（3）消化道傳播。早期韓國學者的相關研究顯示，HV接種黑線姬鼠后，其唾液和腮腺可以檢測到HV的特異抗原，后續的一些研究也證明HV經口或者灌胃感染實驗鼠后，處死實驗鼠，可從其肺部組織及腦組織中分離到HV。此外，嚙齒動物喜食同類尸體，這也成為HV在宿主間傳播的重要因素。

3．2．2蟲媒傳播

和布尼亞病毒科的其他4個屬的病毒一樣，HV具有蟲媒傳播特征，國內外研究已證實螨媒能夠傳播HV［22］。3．2．3垂直傳播孕婦感染HV后，可經胎盤感染胎兒，造成胎兒死亡，可從胎兒臟器分離到HV。人工感染實驗室懷孕的小鼠，在胎鼠體內，也能分離到HV。

4HFRS的防治

關于疾病的各方面研究都是為疾病的防治提供依據，以便于更好地制訂防治措施。縱觀國內外對于HFRS的各項研究工作，關于HFRS的防治，包括HFRS的疫情監測、宿主動物防控、免疫防護3大類措施。

4．1HFRS的疫情監測

包括人間疫情和鼠間疫情監測4．1．1HFRS的人間疫情監測對HFRS人間疫情的監測有助于對疫情及時掌握、及時分析處理和預判其發展趨勢。全球90％以上的HFRS病例都在我國，我國的人間疫情監測意義重大。20世紀80年代起，我國先后建立了48個HFRS監測點，通過大量的人間疫情監測工作，弄清了HFRS發病和死亡特點、人群特征、分布特征、季節性以及流行趨勢［7，23］。多年的持續監測工作顯示，目前我國HFRS疫情形勢已相對穩定，由于治療條件的改善，病死率已經控制在1％以下［9，24］。近年來，隨著分子生物學實驗室技術的飛速發展，HFRS的疫情監測有了新的檢測手段，可以從基因水平分析和解釋HFRS疫情，同時也為防治措施提供了新的依據［25－26］。

4．1．2鼠間疫情監測

HFRS鼠間疫情的監測主要是對鼠類宿主進行監測，包括鼠類宿主的種類、數量以及其HV感染情況，常使用鼠密度和帶毒率來描述監測結果。相關研究表明，HV可以以隱性感染長期存在于鼠類宿主體內，鼠密度或者帶毒率的增加都可能成為HFRS暴發的原因，鼠類的活動有明顯的區域特點，對于那些適宜鼠類棲息繁殖的地區，盡管沒有HFRS暴發疫情，也應加強鼠間疫情的監測，防患于未然。此外，國外曾有報道實驗室鼠類引起的HFRS疫情［12］，因此對于實驗室鼠類宿主也應該進行監測。

4．2宿主動物防控

對HV動物宿主鼠和蜱的防控是預防HFRS的有效措施。在鼠類活動頻繁的季節進行滅鼠和滅螨工作以達到消滅HFRS傳染源的目的，通過整理環境、改善生活和工作場所環境，減少與HV宿主接觸的機會進而切斷傳播途徑。

4．3免疫防護

人體感染HV后可以獲得穩定且持久的免疫力，很少發現有二次感染的病例，這一特點決定了免疫防護成為防治HFRS的重要手段。針對這個特點，國內外成功研制并上市了用于防治HFRS的疫苗（如鼠腦滅活疫苗、細胞純化疫苗），這些疫苗接種人體后可產生保護性抗體持久免疫HV，在HFRS的防治工作中已經起到了重要作用［27］。但是，以上滅活疫苗存在的共性問題是引起人體的免疫反應較弱，且誘導產生的保護性抗體滴度較低。因此，國內外做了大量關于HFRS新型疫苗的研究，包括HV基因工程亞單位疫苗、HV載體疫苗、HV核酸疫苗［28］。相關研究表明，HV基因工程亞單位疫苗可很好地刺激和誘導體液免疫和細胞免疫，產生高水平的特異性抗體［29］。HV載體疫苗在誘導機體免疫應答的作用上優于早期的滅活疫苗，但其嚴重缺點是由于載體的使用而降低了疫苗本身的效力。HV核酸疫苗誘導的免疫應答不僅能有效保護同型HV感染，還能對其他型別的HV感染產生交叉保護［30］。近年來，有人研制出HV的氣溶膠疫苗，這種疫苗可以通過鼻黏膜給藥，這種新型疫苗便于實現規模化的生產，簡化了接種過程，有利于人群免疫工作的開展。

5HFRS研究工作的展望

從歷史上首次報道HFRS至今已有100多年歷史，期間人類對HFRS的認知從陌生到恐懼，從恐懼到了解，再到對HFRS的深入研究。目前人類對HFRS的研究極具深度和廣度，從最初的單一病例研究到人群監測，從血清學水平研究到目前分子生物學技術研究的廣泛應用。我國由于受HFRS影響最為嚴重，對HFRS進行了大量的研究工作，基于這些大量的研究，已經建立了一整套系統的、完善的、科學的方法來對HFRS進行監測及防控，穩定控制了我國的HFRS疫情。人類史上每次與某種疾病的斗爭都是持續且相對長期的，但最終人類都迎來了全面的勝利，比如天花和鼠疫，都是經過激烈斗爭后最終被消滅或是有效控制。隨著人類社會飛速進步和發展，民眾素質不斷提高，對疾病的研究不斷深入，對疾病的防治手段和措施不斷完善，HFRS及其他嚴重影響人類健康的疾病將會被人類有效地控制直至消除。

作者：彭靖堯1，2；蔡同建2；凌華1；張敏1；趙華1；毛德強1綜述；黃為1，審校 單位：1．重慶市疾病預防控制中心，2．陸軍軍醫大學軍事預防醫學院軍隊流行病學教研室