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［摘要］目的：測定左心衰竭合并肺動脈高壓患者血漿中和肽素、N端腦鈉肽前體（NT－proBNP）水平，并探討其臨床意義。方法：選取我院2016－06－2017－12患有左心衰竭患者162例，根據心臟彩超結果將肺動脈收縮壓＞50mmHg（1mmHg＝0．133kPa）作為診斷肺動脈高壓的依據，分為肺動脈壓正常組、輕中度肺動脈高壓組（51～79mmHg）、重度肺動脈高壓組（≥80mmHg）。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA法）測定和肽素、NT－proBNP的水平；分析和肽素、NT－proBNP與肺動脈高壓及其他指標的關系；二元次Logistics分析肺動脈高壓形成的獨立危險因素；采用ROC曲線判斷和肽素對肺動脈高壓的預測價值。結果：3組患者的和肽素、NT－proBNP差異具有統計學意義（P＜0．05）。3組左房內徑、右室內徑比較：重度肺動脈高壓組＞輕中度肺動脈高壓組＞肺動脈壓正常組（P＜0．05）。左心室射血分數差異無統計學意義（P＞0．05）。二元次Logistics分析結果：調整年齡、左房內徑、NT－proBNP后，和肽素為左心衰竭患者合并肺動脈高壓的獨立危險因素。和肽素預測左心衰合并肺動脈高壓的ROC曲線下面積為0．844，敏感度為0．79，特異度為0．73。結論：和肽素對左心疾病相關性肺動脈高壓有較高的預測價值，可能參與了左心疾病相關肺動脈高壓的發生發展。

［關鍵詞］和肽素；N端腦鈉肽前體；肺動脈高壓；左心相關疾病

根據最新流行病學調查顯示，心力衰竭的患病率在全球成年人群中為1～2％，在70歲及以上的人群中高達10％以上，1年病死率高達50％［1］。隨著社會高齡化，其發病率及病死率是相當嚴峻的。肺動脈高壓是左心衰竭常見的并發癥，是進展迅速的致死性疾病，有研究顯示伴有肺動脈高壓的心力衰竭患者的病死率明顯增加［2］。報道顯示，和肽素與心力衰竭患者血漿中的水平升高，并與預后有關。和肽素在左心衰竭合并肺動脈高壓的研究尚未見報道，本研究旨在測定左心衰竭合并肺動脈高壓患者血漿中的和肽素水平，并探討其臨床意義。

1對象與方法

1．1對象選擇

我院2016－06－2017－12在我院住院的左心衰竭患者共162例，男90例、女72例，年齡36～94歲，平均年齡69．72歲。左心衰竭患者的病因構成包括：冠心病68例，高血壓心臟病50例，擴張型心肌病22例，瓣膜性心臟病10例，酒精性心臟病12例。依據2014《中國心力衰竭診斷和治療指南》診斷為左心衰竭患者，并排除結締組織病、肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、嚴重腎功能不全、急性心肌梗死等疾病引起的肺動脈高壓患者。所有患者均在入院1周內行超聲心動圖檢測，參照2015年歐洲心臟病學會指南：以肺動脈收縮壓（PASP）＞50mmHg（1mmHg＝0．133kPa）作為診斷肺動脈高壓的診斷依據［3］。

1．2臨床資料

記錄患者首次就診一般資料，包括年齡、性別、血壓、心率、體質指數（BMI）、吸煙史、診斷、紐約心臟協會心功能分級（NYHA）以及超聲心動圖相關指標等。

1．3和肽素及NT－proBNP檢測

患者入院后采集靜脈血2ml，加入肝素抗凝，離心（2000×g）5min，吸取上層血漿置于－80℃冰箱保存。用ELISA法檢測和肽素及N末端腦鈉肽前體（NT－proBNP）水平，所有操作嚴格按照說明書步驟進行。

1．4統計學處理

應用SPSS24．0統計軟件。計量資料呈正態分布以珚x±s表示，方差齊者數據間比較采用t檢驗，方差不齊者采用t＇檢驗。非正態分布以M（Q）來表示，組間比較采用非參數檢驗。采用Spearman檢驗分析和肽素與NT－proBNP的相關性。二元Logistic回歸（不伴有肺動脈高壓組定義為0，伴肺動脈高壓組定義為1）分析左心衰竭合并肺動脈高壓形成的獨立危險因素；采用ROC曲線判斷和肽素對肺動脈高壓的預測價值。P＜0．05為差異具有統計學差異。

2結果

2．1一般資料

3組之間患者的年齡、性別、病因構成比、BMI、血脂、血肌酐、射血分數比較無統計學差異（P＞0．05）。肺動脈壓正常組52例、輕中度肺動脈高壓組66例、重度肺動脈高壓組44例，3組的左室內徑分別為（55．5±6．30）mm、（57．44±5．82）mm、（58．38±8．42）mm，差異無統計學意義（P＞0．05）；左房內徑分別為（32．27±4．34）mm、（40．12±8．41）mm、（46．59±5．76）mm，右室內徑分別為（15．98±2．77）mm、（22．47±3．19）mm、（26．10±3．20）mm。各組間左房內徑、右室內徑差異具有統計學意義（P＜0．01）。

2．2各組間和肽素、NT－proBNP結果

3組和肽素、NT－proBNP水平有顯著差異，差異具有統計學意義（P＜0．001），見表1。Spearman分析結果顯示，和肽素與NT－proBNP呈正相關（OR＝0．79，P＜0．05）；PASP與左房內徑、心功能分級、和肽素、NT－proBNP存在正相關性（OR＝0．69，0．71，0．76，0．74，P＜0．05）。

2．3二元Logstic回歸分析結果比較

結果（不伴有肺動脈高壓組定義為0，伴肺動脈高壓組定義為1）在調整年齡、左房內徑、NT－proBNP影響因素后，和肽素為肺動脈高壓形成的獨立危險因素。

2．4ROC曲線分析

結果和肽素的ROC曲線下面積為0．844，對左心衰竭合并肺動脈高壓有預測價值（P＜0．001），95％CI值（0．779～0．897），Youden指數選取0．5217，界值為16．00pg／ml，預測肺動脈高壓的靈敏度為0．79，特異度為0．73。見圖1。

3討論

和肽素于1972年由Holwerda首次發現，是一種39個氨基酸糖肽，分子量為5000D，它是血管加壓素的前體，是精氨酸加壓素（AVP）原C末端的一部分。AVP原由下丘腦分泌，可裂解為AVP、和肽素、信號肽和神經垂體激素運載蛋白Ⅱ。和肽素、AVP是AVP系統中重要的兩種激素，參與人體的應激反應［4］。當機體在缺氧、高滲透壓、酸中毒、低血壓時，二者可同時等摩爾釋放入血。由于AVP的半衰期短、穩定性差、易與血小板結合等原因，不容易被測定。和肽素是非常穩定的多肽片段，在室溫、抗凝情況下血漿中的穩定性可達14d，除在腎臟排泄外在體內幾乎不降解，而且容易測定，能準確地反映AVP的濃度，可作為AVP的理想替代指標。近年來研究發現，和肽素在體內的表達水平與心力衰竭密切相關，是心力衰竭患者病死率的獨立預測因子，對終末事件的預測能力甚至優于BNP［5］。心力衰竭心室重構的重要發生機制為交感神經、腎素－血管緊張素－醛固酮（RAAS）的異常激活、心肌能量代謝障礙、電生理［6］以及基因表達異常等。近年來研究證實AVP系統異常激活為心室重構的另一個重要體液因素，參與了心肌重構的發生，導致心力衰竭的發生、發展。和肽素在心血管領域的價值逐漸受到人們的關注。本研究顯示重度肺動脈高壓組患者血漿和肽素水平隨著左心衰竭患者肺動脈壓的升高呈遞增趨勢。左心衰竭發生肺動脈高壓的機制主要是肺靜脈高壓，由于左心的收縮或舒張功能障礙，使左心充盈壓上升，被動傳導肺靜脈，并通過毛細血管的逆向傳遞作用，引起肺動脈高壓［7］。肺動脈高壓的主要特征是由于炎癥、低氧等因素導致肺動脈內皮細胞受損，平滑肌細胞異常增生，血管發生重構［8］。血管平滑肌內皮細胞是高度可塑性細胞，可以在分化和增殖之間互相轉換，當血管平滑肌損傷時，血管平滑肌會從分化型向增殖型轉化，引起血管結構的改變［9］。左心相關肺動脈高壓由于各種因素會導致組織的灌流不足，引起組織缺氧，造成肺動脈的重塑。本研究顯示，各組左心衰患者合并肺動脈高壓時左房前后徑增大，明顯高于不合并肺動脈高壓患者，肺動脈壓與左房前后徑呈正相關（r＝0．69，P＜0．05）。說明在肺動脈高壓的形成過程中，被動因素起到一定作用。本組患者中左室內徑和肺動脈高壓無顯著相關，各組之間無明顯差異，可能一部分左心衰患者是由于心室的舒張障礙引起，并不引起左室的增大。肺動脈壓升高被認為是射血分數保留性心力衰竭（HFpEF）的典型特征之一，國外一項調查研究顯示，HFpEF患者中有83％的患者肺動脈收縮壓升高［10］。本研究也同樣顯示肺動脈高壓與心功能的嚴重程度有關，但與左心室射血分數無關。肺動脈高壓的形成除了被動因素，主動因素也有一定作用。當神經內分泌持續激活時，升高的神經調節肽也同樣可以作用于血管，使血管收縮，主動引起肺動脈壓力升高。AVP作用的受體分為V1aR、V2R、V1bR，V1aR受體主要分布在血管平滑肌細胞，通過G蛋白IP3／DAG信號途徑［11］，第2信使為Ca2＋，引起血管收縮、血管內膜纖維化，導致肺動脈高壓的形成。本研究顯示3組患者的血漿和肽素水平差異有統計學意義，重度肺動脈高壓組＞輕中度肺動脈高壓組＞肺動脈壓正常組，也說明了神經內分泌激素在肺動脈高壓形成中的主動作用。Logistics回歸分析顯示，在調整年齡、左房內徑、NT－proBNP等因素后，和肽素基線每升高1個單位，肺動脈高壓的發生危險增加1．523倍，說明和肽素是左心衰竭患者發生肺動脈高壓的獨立危險因素。因此，和肽素作為一種應激激素，在心臟和血管重構中起到重要作用。同時ROC曲線分析顯示和肽素對左心衰竭合并肺動脈高壓有良好的預測作用，且其最佳閾值的特異度較高，表明血漿高和肽素水平可能與潛在的心血管風險有關。在本組患者中，各組間右室內徑比較差異具有統計學意義，表明肺動脈高壓患者可引起右心室的后負荷過重或收縮末期室壁張力增加，最終發展為右室擴張和右心衰竭［12］。NT－proBNP是BNP的前體，在心室容量負荷和壓力負荷增加的情況下，心室受到牽拉而分泌增多，是一種診斷心力衰竭的敏感度、特異度較高的指標，能夠準確反映心力衰竭的嚴重程度。近期有研究顯示，NT－proBNP可以作為評判成人特發性肺動脈高壓病情嚴重性及預后的重要檢驗手段［13］。本研究結果證實，左心衰合并肺動脈高壓患者血漿中NT－proBNP高于肺動脈壓正常患者，并隨著肺動脈壓力的升高而升高。且同時顯示和肽素與NT－proBNP呈正相關，這也進一步驗證了和肽素與心功能的嚴重程度和肺動脈高壓有關。本次研究有一定的局限性，由于患者的依從性及檢測手段受到限制，沒有以右心導管檢查為檢測肺動脈高壓的指標，但本次研究參考《2015年歐洲肺動脈高壓指南》，心臟超聲檢測PASP＞50mmHg做為肺動脈高壓的診斷標準的陽性率與右心導管檢查無明顯差異［3］。綜上所述，本研究提示左心衰竭患者血漿中和肽素水平是發生肺動脈高壓的獨立危險因素，和肽素的高表達可能參與了左心衰竭患者肺動脈高壓的形成過程，增加肺動脈高壓形成的風險，對左心衰竭患者發生肺動脈高壓的風險評估提供了一定的臨床參考。

參考文獻

［8］杜明成，夏世輝，秦廷江，等．N2誘導低氧性大鼠肺動脈高壓模型的建立［J］．臨床心血管雜志，2015，31（12）：1350－1353．

［9］張衛芳，葛曉月，祝田田，等．缺氧相關性肺動脈高壓新靶標：LOX－1［J］．臨床心血管雜志，2018，34（5）：524－527．

［13］曾曉春，黃麗蓉，伍偉峰．成人特發性肺動脈高壓患者臨床特點及預后分析［J］．臨床心血管雜志，2018，34（1）：42－47．

作者：曲忠慧 李軍 閆文翠 貝雪艷 王義圍 單位：承德醫學院附屬醫院老年病科