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摘要:長(zhǎng)春西汀作為一種腦血管擴(kuò)張劑和腦保護(hù)劑，通過(guò)作用于磷酸二酯酶1和電壓依賴性Na+通道及電壓門控Ca2+通道發(fā)揮改善腦缺血和認(rèn)知的功能，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床。此外，其還可以通過(guò)作用于IκB激酶而抑制核因子κB途徑發(fā)揮重要的抗炎特性。長(zhǎng)春西汀通過(guò)抑制炎癥及免疫反應(yīng)起到抗動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用，并在缺血性腦卒中、神經(jīng)退行性疾病、抑制血管平滑肌細(xì)胞成骨樣分化及視網(wǎng)膜缺血性疾病和緩解炎癥性疼痛中發(fā)揮一定的作用。未來(lái)，需要更多的臨床研究證實(shí)其在預(yù)防血管病理性損害和各種炎癥性疾病中的有效性。

關(guān)鍵詞:長(zhǎng)春西汀;抗炎作用;缺血性腦卒中;動(dòng)脈

粥樣硬化慢性炎癥過(guò)程與動(dòng)脈粥樣硬化、肌萎縮側(cè)索硬化、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、阿爾茨海默病和帕金森病有關(guān)。治療這些疾病需要長(zhǎng)期連續(xù)使用抗炎藥物。雖然激素和環(huán)加氧酶抑制劑均是有效的抗炎藥物，但它們可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。長(zhǎng)春西汀作為一種長(zhǎng)春堿衍生物，是從長(zhǎng)春花植物(小蔓長(zhǎng)春花)提取的生物堿，其于1978年被發(fā)現(xiàn)。長(zhǎng)春西汀作為Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性磷酸二酯酶1(phos-phodiesterase-1，PDE-1)、電壓依賴性Na+通道抑制劑具有多種藥理作用:①可作為腦血管擴(kuò)張劑改善腦血流［1］;②通過(guò)增強(qiáng)氧及葡萄糖的攝取增加神經(jīng)元ATP的產(chǎn)生［2］;③通過(guò)增強(qiáng)大腦對(duì)缺血缺氧損傷的抵抗力發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［3］。目前，長(zhǎng)春西汀已被應(yīng)用于亞洲及歐洲許多國(guó)家，用于改善腦循環(huán)和認(rèn)知功能，且許多國(guó)家將其作為膳食補(bǔ)充劑來(lái)預(yù)防腦血管疾病和治療衰老相關(guān)癥狀［4-5］。迄今為止，尚未有長(zhǎng)春西汀治療劑量范圍內(nèi)出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)、毒性或禁忌證的報(bào)道［6］。長(zhǎng)春西汀在多種類型細(xì)胞［上皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(vascularsmoothmusclecell，VSMC)、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等］中發(fā)揮獨(dú)特的抗炎作用，其抗炎作用通過(guò)對(duì)IκB激酶(IκBkinase，IKK)的直接抑制實(shí)現(xiàn)［5］。現(xiàn)就長(zhǎng)春西汀的抗炎作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1長(zhǎng)春西汀的主要藥理學(xué)作用機(jī)制

Jeon等［5］研究認(rèn)為，長(zhǎng)春西汀主要通過(guò)以下兩條途徑實(shí)現(xiàn)藥理作用:①通過(guò)對(duì)PDE-1的抑制作用起到改善神經(jīng)元可塑性、改善腦血流、增強(qiáng)腦代謝的作用;②通過(guò)對(duì)IKK的直接抑制作用，阻斷調(diào)節(jié)促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放的核因子κB(nuclearfactorkappaB，NF-κB)相關(guān)的信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)抗炎作用。

1．1PDE-1途徑

腺苷酸環(huán)化酶的活化升高環(huán)腺苷酸(cyclicadenylicacid，cAMP)水平，激活蛋白激酶A。活性形式的蛋白激酶A可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，磷酸化轉(zhuǎn)錄因子cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白質(zhì)。同樣，鳥苷酸環(huán)化酶的活化升高環(huán)鳥苷酸(cyclicguanosinemonophosphate，cGMP)水平，直接或通過(guò)蛋白激酶G激活Ras/Raf通道，從而使胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellularsignal-regulatedkinase，ERK)激活，cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白質(zhì)和血清應(yīng)答因子磷酸化，最終導(dǎo)致可塑性相關(guān)基因的表達(dá)。由于PDE-1催化了cAMP和cGMP的水解，所以長(zhǎng)春西汀對(duì)PDE-1的抑制作用升高了這些環(huán)核苷酸的水平，并調(diào)節(jié)cGMP/cAMP平衡，發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用。腦缺血?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)證明，長(zhǎng)春西汀可降低腦血管阻力，增加腦灌注，改善缺血腦組織的血供和氧供，從而改善能量代謝［7］。且長(zhǎng)春西汀通過(guò)依賴PDE-1途徑，還可起到抑制心肌細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)、成纖維細(xì)胞的激活和纖維化基因的表達(dá)，減輕病理性心臟重構(gòu)的作用［8］。PDE-1是長(zhǎng)春西汀確定的第一個(gè)分子作用靶點(diǎn)，腦血管擴(kuò)張作用部分歸功于其對(duì)PDE-1的抑制作用。此外，長(zhǎng)春西汀還可抑制神經(jīng)元電壓依賴性Na+通道，保護(hù)神經(jīng)元免受Na+內(nèi)流的影響。且長(zhǎng)春西汀在神經(jīng)元中已被證明，通過(guò)與谷氨酸受體相互作用或抑制電壓門控Ca2+通道以相對(duì)高的水平調(diào)節(jié)Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些作用促成了長(zhǎng)春西汀的神經(jīng)保護(hù)作用［9］。

1．2NF-κB途徑

NF-κB是一類重要的轉(zhuǎn)錄激活因子，是在轉(zhuǎn)錄水平控制基因表達(dá)、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞存活等一系列重要生命活動(dòng)的蛋白質(zhì)之一，廣泛存在于各種真核細(xì)胞，具有與某些基因啟動(dòng)子區(qū)固定核苷酸序列相結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄的功能［10］。NF-κB的功能涉及多種病理過(guò)程，如免疫反應(yīng)、胸腺發(fā)育、胚胎發(fā)生、炎癥和急性反應(yīng)、細(xì)胞繁殖、細(xì)胞凋亡、病毒感染等。其有5種亞單位，分別為NF-κB1(p105/p50)、NF-κB2(p100/p52)、c-Rel、Rel-A(p65)、Rel-B［11-12］。在非活化狀態(tài)下，即細(xì)胞沒有受到刺激處于靜息狀態(tài)時(shí)，NF-κB與其抑制劑IκB蛋白結(jié)合以無(wú)活性狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)。然而，它們這種無(wú)活性狀態(tài)能被IKK復(fù)合物激活。IKK復(fù)合物包含IKK-α(IKK-1)和IKK-β(IKK-2)兩種主要成分［13-14］，它們均是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，直接磷酸化IκB蛋白［15］導(dǎo)致NF-κB與IκB解離。炎癥信號(hào)激活I(lǐng)KK復(fù)合物，IKK復(fù)合物將IκB蛋白磷酸化，由泛素酶將其泛素化，并最終降解。在沒有IκB的情況下，游離的NF-κB會(huì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，作用于各種炎癥反應(yīng)基因啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)，激活轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致許多促炎性分子表達(dá)［16-17］。此外，IKK中還包含其他幾個(gè)分子，如促分裂原活化的蛋白激酶激酶1、NF-κB誘導(dǎo)激酶、NF-κB必需調(diào)節(jié)劑/IKKAP1/IKK-γ和IKK相關(guān)蛋白。這些分子作為激酶、調(diào)節(jié)蛋白或支架蛋白，將上游信號(hào)傳遞給IKK-α和IKK-β［18-21］。NF-κB是參與調(diào)節(jié)促炎介質(zhì)表達(dá)的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥反應(yīng)中起主要作用［16］。NF-κB與炎癥及凋亡緊密相關(guān)，其信號(hào)通路激活可以引起神經(jīng)細(xì)胞損傷。腦缺血可激活NF-κB及其信號(hào)通路，激活物包括谷氨酸、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)α、活性氧類及白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1α等［22］。而包括環(huán)加氧酶2、細(xì)胞間黏附分子1、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2、p53、Fas等［23］在內(nèi)的炎癥遞質(zhì)及凋亡基因進(jìn)一步加劇了缺血性腦損傷。長(zhǎng)春西汀直接作用于IKK抑制IκB磷酸化降解，使NF-κB及其抑制劑IκB蛋白不能解離進(jìn)入細(xì)胞核啟動(dòng)炎性因子及轉(zhuǎn)化因子轉(zhuǎn)錄，抑制觸發(fā)蛋白的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)［22］。因此，長(zhǎng)春西汀對(duì)NF-κB依賴性轉(zhuǎn)錄的抑制是其抗炎作用的關(guān)鍵點(diǎn)，且這種作用獨(dú)立于它對(duì)PDE-1、Na+和Ca2+的調(diào)節(jié)作用。雖然長(zhǎng)春西汀發(fā)揮抗炎作用是通過(guò)直接抑制NF-κB激活實(shí)現(xiàn)的，但其對(duì)NF-κB信號(hào)上游通路的作用尚未被闡明。Wu等［24］使用大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型和基于氧-葡萄糖剝奪模型來(lái)評(píng)估長(zhǎng)春西汀的治療作用和機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可能通過(guò)Toll樣受體4/髓樣分化因子88/NF-κB信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)，這種抑制作用獨(dú)立于β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

2長(zhǎng)春西汀在疾病中的作用

2．1動(dòng)脈粥樣硬化

長(zhǎng)春西汀通過(guò)抑制炎癥及免疫反應(yīng)起到抗動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。

2．1．1減少血液白細(xì)胞的募集

病原體相關(guān)分子模式引起炎癥反應(yīng)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化損傷，其中單核巨噬細(xì)胞起重要作用［25］。在氧化型低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoproteins，Ox-LDL)和炎性細(xì)胞因子的存在下，內(nèi)皮細(xì)胞血管細(xì)胞黏附分子1(vascularcelladhesionmolecule-1，VCAM-1)和P選擇素的表達(dá)增加［26］，并與E選擇素結(jié)合，從而有助于血液白細(xì)胞募集［27］。同時(shí)，氧化的脂蛋白和促炎細(xì)胞因子(IL-1β和TNF-α)激活NF-κB，導(dǎo)致VCAM-1基因轉(zhuǎn)錄［28］。長(zhǎng)春西汀通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起到抑制VCAM-1和E，P-選擇素表達(dá)的作用，導(dǎo)致血液白細(xì)胞親和力下降和募集減少［27，29］。2．1．2抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1)是單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵［30］。通過(guò)NF-κB的調(diào)節(jié)，趨化因子(MCP-1和IL-8)的產(chǎn)生有助于單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的募集。長(zhǎng)春西汀通過(guò)靶向作用于NF-κB途徑，抑制黏附分子、選擇素和促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的單核細(xì)胞黏附［31-32］。同時(shí)，長(zhǎng)春西汀通過(guò)NF-κB途徑抑制吞噬Ox-LDL的巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，如IL-6、TNF-α、MCP-1、基質(zhì)金屬蛋白酶9和活性氧類［5，33］。

2．1．3抑制VSMC的遷移和增殖

長(zhǎng)春西汀可以抑制由分泌生長(zhǎng)因子［血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)］的內(nèi)皮細(xì)胞所促進(jìn)的VSMC異常遷移和增殖過(guò)程［31，34］。其中，ERK1/2和蛋白激酶B(proteinkinaseB，PKB/Akt)均通過(guò)不同的信號(hào)通路調(diào)節(jié)VSMC的生長(zhǎng)和遷移［35］。Cai等［34］發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春西汀通過(guò)特異性抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的ERK1/2磷酸化，而不是Akt的磷酸化，抑制PDGF誘導(dǎo)的VSMC增殖和遷移，同時(shí)其能顯著抑制PDGF誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧類產(chǎn)生。有研究顯示，長(zhǎng)春西汀能升高膠原水平，增加動(dòng)脈硬化斑塊纖維帽厚度，從而起到穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用［33］。

2．1．4抑制局部炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定硬化斑塊

研究顯示，Ox-LDL與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)［36］。動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)的Ox-LDL水平顯著升高并達(dá)到細(xì)胞毒性水平時(shí)可以刺激單核細(xì)胞的募集，導(dǎo)致活性氧類和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［37］。Zhuang等［33］發(fā)現(xiàn)，在載脂蛋白E基因敲除小鼠中，長(zhǎng)春西汀可通過(guò)抑制Akt、IKKα/β和IκB的磷酸化來(lái)阻斷Ox-LDL誘導(dǎo)的NF-κB激活，抑制局部炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定硬化斑塊，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

2．1．5調(diào)節(jié)獲得性免疫應(yīng)答

動(dòng)脈粥樣硬化病變中的大多數(shù)T細(xì)胞具有CD3、CD4標(biāo)志物和T細(xì)胞抗原受體αβ+。同時(shí)，CD+8細(xì)胞毒性T細(xì)胞在斑塊中也很豐富，這可能表明它們?cè)谘装Y中的作用［38］。而損傷性T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子(γ干擾素、IL-2、TNF-α和TNF-β)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和血管細(xì)胞活化。其中，TNF-α可以啟動(dòng)NF-κB信號(hào)通路，NF-κB途徑在先天免疫和獲得性免疫中起重要作用，并控制T細(xì)胞發(fā)育［39］。長(zhǎng)春西汀通過(guò)NF-κB通路影響參與動(dòng)脈粥樣硬化病變形成的許多類型的細(xì)胞。然而，長(zhǎng)春西汀對(duì)疾病發(fā)展中T細(xì)胞和B細(xì)胞的作用需要進(jìn)一步研究。

2．2缺血性腦卒中

免疫和炎癥在急性缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制中起重要作用。Zhang等［40］研究了長(zhǎng)春西汀作為炎癥調(diào)節(jié)劑對(duì)缺血性腦卒中結(jié)局的影響，該研究納入60例腦卒中發(fā)作4．5～48h的大腦前循環(huán)閉塞患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組及標(biāo)準(zhǔn)治療加長(zhǎng)春西汀治療組(30mg/d靜脈注射，連續(xù)14d)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春西汀治療并不改變淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，其通過(guò)增加IκBα信使RNA的轉(zhuǎn)錄，抑制IκBα磷酸化和降解，以及隨之誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)的釋放來(lái)抑制NF-κB的活化，從而抑制繼發(fā)性損傷擴(kuò)大，抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、減輕水腫及減少神經(jīng)元壞死。因此，長(zhǎng)春西汀的治療可促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善急性期及3個(gè)月的臨床結(jié)局。Zhang等［41］對(duì)長(zhǎng)春西汀治療急性腦梗死的有效性及安全性進(jìn)行了研究，共納入610例急性腦梗死患者，其中對(duì)照組給予胞二磷膽堿與阿司匹林或氯吡格雷治療，長(zhǎng)春西汀組在此基礎(chǔ)上每日靜脈輸注30mg長(zhǎng)春西汀，連用14d。結(jié)果顯示，治療后90d長(zhǎng)春西汀組的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表及Barthel指數(shù)評(píng)分均高于對(duì)照組，表明患者接受長(zhǎng)春西汀治療具有更好的神經(jīng)功能恢復(fù)，有助于改善急性期及3個(gè)月時(shí)的臨床結(jié)局。

2．2．1抑制IKK/NF-κB信號(hào)通路

長(zhǎng)春西汀作用于NF-κB上游的IKK，抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB活化，隨后抑制VSMC和內(nèi)皮細(xì)胞中的炎性介質(zhì)釋放［5］。其具體作用機(jī)制如下:①長(zhǎng)春西汀通過(guò)作用于NF-κB通路來(lái)抑制VCAM-1、E選擇素、P選擇素的表達(dá)。這種作用可保護(hù)血腦屏障和減少血液白細(xì)胞的募集。②長(zhǎng)春西汀通過(guò)抑制導(dǎo)致細(xì)胞水腫和損害的電壓依賴性Na+通道和細(xì)胞Ca2+積聚來(lái)保護(hù)神經(jīng)元。③損傷的神經(jīng)元通過(guò)釋放損傷相關(guān)的分子(ATP、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、熱激蛋白和高遷移率族蛋白B1)，激活NF-κB途徑中的Toll樣受體4活化小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。而長(zhǎng)春西汀通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子的釋放和放大來(lái)阻止這一過(guò)程。雖然長(zhǎng)春西汀不影響小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，但其可通過(guò)NF-κB和激活蛋白1轉(zhuǎn)錄因子抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖。

2．2．2參與調(diào)節(jié)缺血性腦卒中后的獲得性免疫應(yīng)答

NF-κB是主要調(diào)節(jié)先天性和獲得性免疫反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄因子，在T細(xì)胞分化中起重要作用［39］。通過(guò)影響這種轉(zhuǎn)錄因子，長(zhǎng)春西汀可以降低腦卒中早期的殘疾水平，提高生活質(zhì)量和腦卒中后的認(rèn)知能力［42］。且其在許多類型的細(xì)胞中影響IKK/NF-κB，從而減少炎性因子的釋放。但目前沒有直接證據(jù)顯示，長(zhǎng)春西汀可影響獲得性免疫反應(yīng)［42］。

2．3神經(jīng)退行性疾病

目前，導(dǎo)致帕金森病患者黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元丟失的原因尚不清楚，神經(jīng)炎癥機(jī)制對(duì)神經(jīng)元變性可能起一定的作用。在帕金森病中，紋狀體和黑質(zhì)TNF-α增加，表明TNF-α可能參與神經(jīng)元的退變過(guò)程［43-44］。同時(shí)，TNF-α基因改變可以顯著增加患帕金森病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［45-46］。在阿爾茨海默病中，β淀粉樣蛋白的蓄積導(dǎo)致IL和TNF-α的表達(dá)上調(diào)，并在許多腦區(qū)導(dǎo)致神經(jīng)元退化［46］。而長(zhǎng)期服用抗炎藥可以降低阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［47-48］。長(zhǎng)春西汀的抗炎作用與認(rèn)知改善相結(jié)合，在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(帕金森病和阿爾茨海默病)中可能有一定作用［48-49］。但其抗炎特性是否對(duì)神經(jīng)退行性疾病(阿爾茨海默病和帕金森病)模型有保護(hù)作用尚需進(jìn)一步研究。

2．4VSMC成骨樣分化

血管鈣化與許多臨床并發(fā)癥相關(guān)，如心肌梗死、血管張力受損、血管成形術(shù)的不良結(jié)局等［50］。研究表明，血管鈣化是VSMC的活化過(guò)程，類似于骨形成［51］。Ma等［52］研究顯示，長(zhǎng)春西汀與轉(zhuǎn)位蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)ERK和Akt磷酸化，從而抑制NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核;上述作用能顯著降低堿性磷酸酶活性，減少骨鈣素、膠原Ⅰ型、Runx2蛋白和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的表達(dá)及礦化結(jié)節(jié)的形成，抑制VSMC成骨樣分化。

2．5視網(wǎng)膜缺血性疾病

慢性炎癥是年齡相關(guān)性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration，AMD)的關(guān)鍵致病因素。而β淀粉樣蛋白是AMD玻璃膜疣的組成部分，其能促進(jìn)NOD(nucleotidebindingoligomerizationdomain)樣受體家族(NOD-likerecep-tors，NLRP)3的炎性細(xì)胞活化，有利于細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Liu等［53］研究了NF-κB在視網(wǎng)膜色素上皮炎性體活化中的作用及長(zhǎng)春西汀的作用，結(jié)果表明NF-κB途徑在視網(wǎng)膜色素上皮中被β淀粉樣蛋白激活，啟動(dòng)NLRP3炎性體的活化和包括IL-1β和IL-18在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子表達(dá)。長(zhǎng)春西汀抑制NF-κB途徑可能是阻止AMD發(fā)展的慢性炎性環(huán)境的有效方法。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)春西汀可以降低缺血性視網(wǎng)膜中的乳酸脫氫酶活性及改善谷氨酸在缺血性Müller細(xì)胞的平衡，在治療視網(wǎng)膜缺血性疾病中具有潛在的神經(jīng)保護(hù)功能［54］。

2．6炎癥性疼痛

Ruiz-Miyazawa等［55］研究表明，長(zhǎng)春西汀(30mg/kg)能顯著降低大鼠足爪皮膚機(jī)械和熱刺激所致的痛覺過(guò)敏和皮膚中的髓過(guò)氧化物酶活性，抑制中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞募集，抑制氧化應(yīng)激及超氧陰離子、一氧化氮和腹膜腔中細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1b和IL-33)的產(chǎn)生。這些作用可能是由長(zhǎng)春西汀對(duì)巨噬細(xì)胞的直接作用所介導(dǎo)的，因?yàn)樗种屏酥嗵侵邢嗤?xì)胞因子(TNF-α、IL-1b和IL-33)的產(chǎn)生和NF-κB的活化。上述研究結(jié)果表明，可通過(guò)靶向作用抑制巨噬細(xì)胞中的NF-κB活化和NF-κB相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)治療由革蘭陰性細(xì)菌成分誘導(dǎo)的炎癥和疼痛。

3小結(jié)

長(zhǎng)春西汀是一種通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮藥理學(xué)活性的藥物，包括PDE-1、Na+/Ca2+通道、IKK靶點(diǎn)。其通過(guò)直接抑制IKK的活性，減少IKK介導(dǎo)的IκB磷酸化降解，增加IκB的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致IκB與NF-κB的穩(wěn)定結(jié)合，并抑制NF-κB依賴性炎癥分子的表達(dá)。這種作用獨(dú)立于它對(duì)PDE-1、Na+/Ca2+靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用。長(zhǎng)春西汀在抑制缺血性腦卒中早期炎癥反應(yīng)及抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中的作用非常突出，臨床應(yīng)用前景廣泛。目前，長(zhǎng)春西汀在多種類型細(xì)胞中的獨(dú)特抗炎作用很大程度上依賴于動(dòng)物模型證實(shí)，未來(lái)需通過(guò)更多的臨床研究去證實(shí)其在預(yù)防血管病理性損害和各種炎癥性疾病中的有效性。同時(shí)，長(zhǎng)春西汀的抗氧化、抗血栓及代謝增強(qiáng)的分子作用機(jī)制仍不明確，還需進(jìn)一步調(diào)查研究。

作者：譚小平；丁也；郭陽(yáng) 單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二神經(jīng)內(nèi)科