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摘要：目的利用序貫法探討持續輸注米庫氯銨用于不影響甲狀腺手術術中神經功能監測的最大輸注劑量，并觀察其不良反應。方法納入28例行甲狀腺手術術中神經功能監測的患者序貫地進行試驗。術中以七氟烷復合瑞芬太尼維持麻醉深度。手術中當TOF值升至75%以上時開始持續輸注米庫氯銨，以5.43μg•kg-1•min-1為起始劑量，根據前一例患者對神經功能監測儀的反應來上調或者下調下一例患者的米庫氯銨輸注劑量。通過Brownlee上下序貫法來計算求得米庫氯銨的LD50及95%CI。結果持續輸注米庫氯銨且不影響甲狀腺手術術中神經功能監測的LD50為8.94μg•kg-1•min-1，95%置信區間為8.89~8.99μg•kg-1•min-1。9例（32.1%）患者誘導后出現一過性胸前皮膚發紅，所有患者均未出現插管困難及術中體動。結論在采用靜吸復合麻醉維持的甲狀腺手術中，持續輸注米庫氯銨且不影響甲狀腺手術術中神經功能監測的LD50為8.94μg•kg-1•min-1，95%置信區間為8.89~8.99μg•kg-1•min-1。術中未見嚴重不良反應。

關鍵詞：米庫氯銨；甲狀腺手術；術中神經監測

隨著精準醫療理念與監測技術的發展，甲狀腺手術術中神經功能監測技術（IONM）以其顯著降低喉返神經損傷的發生率的優勢而日益普遍地運用于臨床中［1-2］，該技術通過神經功能監測儀對聲門部肌電活動信號的實時監測，達到對喉返神經解剖位置、完整性及功能的判讀，從而起到減少手術對喉返神經損傷的作用［3-5］。由于肌松藥的使用會影響聲門部肌肉肌電信號的呈現，因此，IONM對肌松藥的使用提出了更多的要求。甲狀腺手術神經電生理監測指南推薦行IONM的甲狀腺手術以1倍ED95的中效肌松藥麻醉誘導，并避免術中追加肌松藥［6］。然而術中避免追加肌松藥存在諸多問題，如機械通氣下患者氣道壓力較高、電刀切割或止血時肌肉組織運動干擾精細操作、由于肌緊張患者術后頸肩部不適等，因此不能提供良好的麻醉管理，不利于患者良好預后。目前國內外尚沒有在甲狀腺手術IONM過程中持續使用短效肌松藥物的研究。本研究以序貫法探究術中持續輸注米庫氯銨的最大劑量，以期達到在不影響神經功能監測的前提下，提供適宜的肌松，以利于麻醉管理，保障患者預后的目的。

1資料和方法

1.1一般資料

經本院倫理委員會批準，選取2017年10月~2018年5月于解放軍總醫院普通外科行全麻下擇期手術治療的甲狀腺手術患者為研究對象，所有患者均簽署知情同意書。入選標準：ASA分級Ⅰ~Ⅱ級，年齡為18~65歲，性別不限，術中擬采取術中神經功能監測的患者。排除標準：有心肺功能疾患，肝腎功能異常，有惡性心律失常病史，高血壓、糖尿病控制不佳者，有哮喘病史，有神經肌肉病者，肥胖的患者（BMI>28kg/m2）。剔除標準：術中未按照序貫法泵注米庫氯銨的患者；術中發生嚴重心律失常、低血壓、失血過多、哮喘等造成不良后果的；術中未進行神經功能監測者。

1.2肌松監測

使用TOF-WatchSX加速度肌松監測儀進行肌松程度監測，通過刺激尺神經，檢測患者的拇內收肌加速度，采取四個成串刺激（TOF）（頻率2Hz，波幅200μs，電流強度50mA，間隔15s）的方式記錄患者的肌松情況。

1.3喉返神經監測

氣管導管為加強型表面帶電極導線導管；喉返神經功能監測儀為NIM-Response3.0型肌電圖監測儀（MedtronicXomed），電流刺激范圍0~5mA，刺激電流為持續50~250μs的單向波，刺激電流頻率為4次/s，以100μV肌電圖波形振幅為誘發閾值，超過此閾值可形成神經沖動傳導至支配肌肉（喉部肌肉）產生肌電信號形成肌電圖（EMG）并發出提示音，以此來判斷喉返神經功能及完整性。

1.4麻醉方法及IONM監測

所有藥物規格如下：咪達唑侖注射液（恩華；5mL；5mg；H20031071）；舒芬太尼注射液（宜昌人福；1mL；50μg；1171127）；丙泊酚注射液（費森尤斯卡比；20mL；0.2g；H20150655）；米庫氯銨注射液（葛蘭素史克；5mL；10mg；H20150224）；七氟烷（丸石制藥；250mL；7X261）。術前常規8h禁食，4h禁飲。患者均在入室前30min肌肉注射阿托品0.5mg，入手術室后建立靜脈通路，給予乳酸鈉林格液，常規面罩吸氧，常規監測心率（HR），血壓（BP），心電圖（ECG），脈搏氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻譜指數（BIS）、氣管插管后監測呼氣末二氧化碳（PETCO2）和肌松監測TOF。麻醉誘導采取靜脈復合快誘導，給藥順序為：咪達唑侖0.05mg/kg，舒芬太尼0.5μg/kg，丙泊酚2mg/kg，患者入睡后靜注0.2mg/kg米庫氯銨，待TOF值為0時在可視喉鏡暴露下置入神經監測用氣管導管，注意使電極與兩側聲帶良好貼合。氣管插管成功后連接呼吸機行機械通氣。術中采取容量控制模式通氣，呼吸機新鮮氣體流量2L/min，潮氣量6~8mL/kg，呼吸頻率12~14次/min，維持PETCO2在35~40mmHg。術中采取七氟烷復合瑞芬太尼維持麻醉，術中監測患者呼氣末七氟烷濃度，并調整揮發罐，使呼氣末七氟烷濃度穩定于2%，瑞芬太尼靶控輸注血藥濃度維持2ng/mL。術中將患者BIS值維持于40~60，若BIS值超過60，則采取滴定的形式輸注丙泊酚，將BIS值維持于目標區間。若術中患者BIS值持續低于目標區間，則調低吸入氣七氟烷濃度并將該患者剔除。術中米庫氯銨采取持續輸注的方式給藥，當TOF值升至75%以上時開始持續靜脈輸注米庫氯銨。采取序貫法，由5.43μg•kg-1•min-1（對數值0.7351）的劑量為起始劑量。由1號入組患者開始，逐個患者劑量對數增加0.055，術中神經功能監測儀設定參數電流強度為2mA，以100μV為閾值監測神經功能監測儀［3］，直到監測儀引不出滿意信號時開始將下一位患者米庫氯銨減量，逐個患者減少0.055的劑量對數的米庫氯銨，當藥物劑量減少到可引出神經功能監測儀滿意肌電信號時，則下一患者再增加0.055劑量對數的米庫氯銨，直到不能引出滿意肌電信號時，則下一患者減少0.055劑量對數的米庫氯銨，以此類推。手術將胸鎖乳突肌正中切口縫合完成后停米庫氯銨輸注，手術結束后停用七氟烷及瑞芬太尼。當TOF值恢復到90%以上，BIS指數在90以上，病人達到拔管標準時拔出氣管導管。術中當病人HR<50次/min，可靜注阿托品0.5mg；血壓下降超過麻醉前20%或收縮壓降低至90mmHg，可靜注麻黃堿6mg。血壓升高超過麻醉前20%或血壓升高達160/95mmHg，在確認麻醉鎮靜深度且增加瑞芬太尼靶濃度仍未緩解后，靜脈推注烏拉地爾5mg。若術中出現肌松過深而無法監測喉返神經功能，排除神經損傷后立即停止輸注米庫氯銨。

1.5觀察指標

記錄各病人身高，體質量，年齡，手術時長。按照序貫法原理記錄出現拐點時的米庫氯銨劑量。不良反應發生情況：（1）術中病人體動；（2）胸前、面部皮膚潮紅；（3）血壓、心率波動情況。

1.6統計學方法

采用SPSS22.0統計軟件處理。定量資料以均數±標準差來表示。根據Brownlee上下序貫法計算米庫氯銨在行術中神經監測的甲狀腺手術中不影響神經功能監測時的最大劑量（LD50），并計算出95%CI［7-8］。lgLD50=Σ(r×lgC)/Σr（式-1），lgLD50的標準差（SD）為slgLD50=d×[Σp（1-p）/（r-1]）1/2（式-2）。按正態近似求出lgLD50的CI為（lgEC50±1.96×slgEC50），取其反對數，即為LD50的95%CI。LD50為產生臨界肌電信號時的米庫氯銨輸注劑量，lgC為對數濃度，r為有效數和無效數總和，p為有效率，d為相鄰兩個對數劑量之差，本試驗d=0.055。

2結果

2.1一般資料

本研究共收集30例，試驗到第4例時，反應符號發生改變，因此從其前一例作為1號，共28例納入到序貫法公式計算之中（圖1）。9名男性，19名女性，平均年齡44.86±12.05歲，身高167.33±7.19cm，體質量67.44±11.32kg，BMI23.91±2.65，手術時長82.03±19.02min。所有患者誘導后插管順利，均在15s內完成氣管插管，術中無體動，9例誘導過程出現一過性胸前區皮膚潮紅，發生率32.1%，但血壓、心率均無明顯波動。

2.2序貫法計算

米庫氯銨輸注劑量將以上數據代入式-1與式-2進行運算，結果取反對數可得：LD50為8.94μg•kg-1•min-1，95%可信區間為8.89~8.99μg•kg-1•min-1。

3討論

喉返神經損傷是甲狀腺手術中的嚴重并發癥，單側甚至雙側喉返神經損傷引發的聲音嘶啞或呼吸困難都會極大地影響病人的生活質量［9-10］。甲狀腺手術中應用IONM系Sheed（1966年）與Flisberg（1969年）首次提出［11-14］。1996年由Eisele提出的全麻氣管插管結合肌電信號監測喉返神經功能的無創技術得到了廣泛的認可［15］。而大量研究表明，術中行喉返神經功能監測，能夠有效地識別喉返神經解剖變異，明確喉返神經走行，切實有效地減少損傷喉返神經的概率［16-22］。然而喉返神經功能監測需要較淺的肌肉松弛程度才能誘發出更好的喉肌肌電信號，因此為了避免肌松藥對喉返神經 功能監測的影響，使用代謝快、無蓄積、肌松殘留作用小的短效肌肉松弛藥更適合此類手術。隨著外科醫生手術技巧的提高，由切皮到剝離顯露喉返神經的時間越來越短。目前臨床麻醉誘導時羅庫溴銨推薦劑量為2倍ED95。實踐中我們發現如果使用1倍ED95的中長效肌松藥誘導插管后可能會影響到術中神經功能監測的正常使用，起不到實時監測、保護喉返神經的作用或影響手術進程，且此時氣管插管肌松條件也并不理想。甲狀腺手術操作雖然對肌肉松弛要求不高，但術中牽拉頸部切口，頸部保持過伸體位，在術中不再追加肌松藥的情況下可能導致患者術后頸部不適［23-24］。與此同時，如果術中肌松不足，會導致術中氣道壓力偏高，可能存在體動或者肌肉在電刀刺激下運動而干擾精細操作，這就非常不利于手術的進行，并存在損傷患者喉返神經的風險［25］。因此，我們需要一種理想的肌肉松弛劑給藥方式在不影響神經功能監測前提下，提供良好肌松，解決上述問題。米庫氯銨是一種卞異喹啉類非去極化肌松藥，它具有作用時間短、恢復迅速、無蓄積且副作用相對較少的特點，非常適合用于行術中神經監測的甲狀腺手術［26-29］。常規誘導劑量下的米庫氯銨代謝快，完全恢復時間明顯短于臨床上其他常用的中長效肌松藥如羅庫溴銨、順式阿曲庫銨［30-31］。并且不會影響解剖分離喉返神經時對喉返神經功能的監測［15］。本研究中采取3倍ED95的米庫氯銨用于麻醉誘導氣管插管，所有患者均能夠達到滿意的氣管插管條件，并且不會影響神經功能監測。這與Eisele的研究結果一致［15］。有報道稱米庫氯銨在引起組胺釋放方面高于其他非去極化肌松藥［32］。然而通過延長給藥時間以及使用抗組胺藥物如異丙嗪與法莫替丁或激素類藥物甲強龍均可以有效地預防米庫氯銨的組胺釋放作用，進而明顯降低皮膚潮紅或血壓、心率波動的發生率。本研究采取術中持續輸注米庫氯銨的給藥方式，試驗中可以觀察到患者氣道壓維持在較滿意的水平，這一點在肥胖患者中尤為重要。并且手術中沒有觀察到患者存在體動、聲帶自主運動以及電刀引起喉肌運動產生肌電信號對神經功能監測儀的干擾，同時未影響術中喉返神經功能監測的實施。肌松監測儀產生臨界信號值時候對應的TOF數值在本次研究由于試驗方法的限制并未涉及，有待進一步的研究來明確。在本研究中，持續輸注米庫氯胺的方法可提供良好的麻醉管理，且不影響術中神經功能監測。術中未見嚴重不良反應。持續輸注米庫氯銨的最大劑量（LD50）為8.94μg•kg-1•min-1，95%置信區間為8.89~8.99μg•kg-1•min-1。持續輸注低于該劑量的米庫氯銨，可產生更為滿意的肌電信號來監測神經功能。然而究竟持續輸注多大劑量的米庫氯銨最適合該類手術，需要進一步研究來證實。本研究表明在甲狀腺手術IONM過程中持續輸注米庫氯銨的方法是可行的，并且本研究為我們下一步的研究提供了理論依據。

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作者：陳永杰 黃連軍 李揚 仝黎 王曉晨 胡克石 馮澤 單位：中國人民解放軍總醫院麻醉手術中心