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【摘要】目的觀察清熱活血方藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)3年期放射學(xué)評(píng)價(jià)研究。方法采用開(kāi)放性對(duì)照研究，篩選31位堅(jiān)持清熱活血方藥治療的RA患者，其中中藥組15例，中西藥組16例。中藥組用清熱活血方藥，中西藥組在中藥組清熱活血方藥的基礎(chǔ)上加甲氨蝶呤治療。采用修訂的Sharp評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)用藥治療3年時(shí)雙手X光片進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果Sharp總分、關(guān)節(jié)間隙評(píng)分和關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分中藥組和中西藥組組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中藥組在3年時(shí)點(diǎn)Sharp評(píng)分總分、關(guān)節(jié)間隙評(píng)分和關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分上治療后進(jìn)展速率均值均小于治療前。結(jié)論清熱活血方藥能減緩RA患者遠(yuǎn)期療效骨破壞進(jìn)展速率。

【關(guān)鍵詞】類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;骨破壞;清熱活血方;放射學(xué)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)為進(jìn)行性的、侵襲性的免疫性疾病，在疾病發(fā)展過(guò)程中會(huì)發(fā)生骨侵蝕和骨破壞，最后會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形、功能喪失等不同程度的殘疾［1］。其中RA疾病進(jìn)程中骨破壞的產(chǎn)生是造成關(guān)節(jié)畸形的重要原因。2012年ACR把關(guān)節(jié)影像學(xué)中的骨侵蝕定為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎預(yù)后不良因素中的主要指標(biāo)［2］。之前的研究結(jié)果表明清熱活血方藥可改善RA患者的臨床癥狀和關(guān)節(jié)活動(dòng)功能［3］。為進(jìn)一步觀察清熱活血方藥的遠(yuǎn)期療效，姜泉等［4］用改進(jìn)的Sharp評(píng)分系統(tǒng)對(duì)服用清熱活血方藥1年期患者的雙手X片進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明清熱活血方藥具有潛在的骨保護(hù)作用。隨后，又用Sharp評(píng)分系統(tǒng)評(píng)測(cè)堅(jiān)持清熱活血方藥治療2年的患者，結(jié)果表明，清熱活血方藥具有延緩骨破壞過(guò)程的作用［5］。本研究將對(duì)清熱活血方治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3年期的患者雙手X片進(jìn)行放射學(xué)評(píng)價(jià)研究。

1資料與方法

1.1臨床研究

1．1．1一般資料納入2012年在廣安門(mén)醫(yī)院類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎專(zhuān)題門(mén)診定期診療的RA患者31例，采用開(kāi)放式隨訪對(duì)照研究，分成中藥組和中西藥組兩•7751•組，其中中藥組15例，年齡(52．27±6．04)歲，女性占86．67%，治療前病程為(27．33±33．90)月，治療時(shí)間(36．87±5．50)月。中西藥組16例，年齡(46．25±10．44)歲，女性比例占93．75%，治療前病程為(50．83±62．80)月，治療時(shí)間(36．56±6．70)月。兩組在年齡、性別比例上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究通過(guò)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。1．1．2中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1987年ACR修定的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［6］。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》(2002版)制訂的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎濕熱痹阻、瘀血阻絡(luò)證診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。1．1．3納入標(biāo)準(zhǔn)符合RA西醫(yī)診斷和中醫(yī)濕熱瘀阻證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;疾病活性評(píng)分DAS28評(píng)分大于3．2的患者;年齡在18～65歲;本研究前至少3個(gè)月內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素和除甲氨蝶呤(MTX)外的免疫抑制劑者;療程大于36個(gè)月的患者;患者知情并簽署知情同意書(shū)。1．1．4排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠或哺乳期婦女;合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者合并其他風(fēng)濕性疾病。1．1．5剔除標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有在規(guī)定時(shí)間內(nèi)拍雙手X光片患者;有雙手X光片但不清楚影響正常讀片者。

1.2治療方法

中藥組用清熱活血方藥，每次200ml，口服，每日2次。清熱活血方藥組成:金銀花、土茯苓、蒼術(shù)、黃柏、赤芍、莪術(shù)、薏苡仁、蜂房、萆薢、丹參、青風(fēng)藤;加減方案為:關(guān)節(jié)腫脹明顯者加用車(chē)前草、六一散;關(guān)節(jié)紅腫明顯者加秦艽、穿山龍;上肢關(guān)節(jié)疼痛明顯者加羌活、桑枝;下肢明顯者加牛膝、木瓜;中西藥組在中藥組清熱活血方藥的基礎(chǔ)上加甲氨蝶呤片(MTX)，每次10mg，口服，每周1次。MTX規(guī)格:2．5mg，100片/瓶，廠家:上海信誼藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H31020644。

1.3觀察指標(biāo)

參照Sharp/vanderHeijde法評(píng)價(jià)雙手X線平片［8］。觀察指標(biāo)為Sharp評(píng)分變化及Sharp進(jìn)展速率。其中Sharp評(píng)分為Sharp總分、關(guān)節(jié)狹窄評(píng)分、關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分。治療前進(jìn)展速率=治療前Sharp評(píng)分/治療前病程，治療后進(jìn)展速率=Sharp評(píng)分/治療時(shí)間。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)

VanderHeijde推薦的Sharp評(píng)分以雙手和雙腕部的30個(gè)部位作評(píng)分點(diǎn)，以下兩項(xiàng)打分分別相加:(1)侵蝕評(píng)分:無(wú)骨侵蝕為0分;廣泛骨侵蝕和丟失為5分;介于兩者之間為2～4分。(2)關(guān)節(jié)狹窄評(píng)分:無(wú)狹窄為0分;局部狹窄為1分;彌漫狹窄但面積＜50%為2分;彌漫狹窄，面積＞50%為3分;強(qiáng)直為4分。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS18．0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。以t檢驗(yàn)和方差分析進(jìn)行顯著性檢驗(yàn);中位數(shù)(四分位距)，使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1Sharp評(píng)分比較

Sharp總分上中西藥組的均值在基線點(diǎn)和3年時(shí)點(diǎn)都大于中藥組，兩組之間差值極為相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。關(guān)節(jié)狹窄評(píng)分上中西藥組在基線點(diǎn)時(shí)均值的評(píng)分高于中藥組，評(píng)分差值上小于中藥組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。在關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分差值上中西藥組均值大于中藥組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

2.2Sharp評(píng)分進(jìn)展速率的比較

中藥組在治療前Sharp總分進(jìn)展速率均值上大于中西藥組，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后進(jìn)展均值上兩組較為相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。治療后兩組進(jìn)展速率均小于治療前進(jìn)展速率。中藥組在治療前進(jìn)展速率均值大于中西藥組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療后進(jìn)展均值較為相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。治療后兩組進(jìn)展速率均小于治療前進(jìn)展速率。中藥組治療前進(jìn)展速率均值大于中西藥組，且組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組療后進(jìn)展均值較為相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后中藥組進(jìn)展速率均小于治療前進(jìn)展速率，中西藥組大于治療前(表6)。

3討論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、關(guān)節(jié)的進(jìn)行性破壞為特征。RA疾病進(jìn)程中骨破壞的產(chǎn)生是造成關(guān)節(jié)畸形的重要原因，本研究中3年期時(shí)點(diǎn)患者的雙手關(guān)節(jié)Sharp評(píng)分都大于基線點(diǎn)時(shí)的評(píng)分，和目前公認(rèn)的說(shuō)法“骨破壞一旦發(fā)生，就將延續(xù)且不可逆轉(zhuǎn)”相符合。基線兩組病程中西藥組大于中藥組，可能原因?yàn)樵n題中藥組患者可能因病情變化等原因加用西藥MTX。同時(shí)說(shuō)明中藥在控制患者病情時(shí)，越早應(yīng)用病情越穩(wěn)定。在骨破壞進(jìn)展率上，中藥組在Sharp評(píng)分上3年時(shí)點(diǎn)的進(jìn)展速率均小于治療前，且和中西藥組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，可以看出清熱活血方藥能有效延緩骨破壞進(jìn)展速率。RA在古籍文獻(xiàn)中常被描述為“痹癥”“歷節(jié)”。《內(nèi)經(jīng)•痹論》有言“痹在骨則重”，《內(nèi)經(jīng)》中又指出:“虛邪入于身者深，寒與熱相搏……內(nèi)傷為骨蝕。”可以看出，古代對(duì)骨破壞有了一定描述，“痹在骨則重”指出其機(jī)制為病情較重時(shí)出現(xiàn)，“虛邪入于身者深”看出病位較深。其中濕熱瘀阻證多見(jiàn)于疾病活動(dòng)期，來(lái)勢(shì)急，病情重，多為風(fēng)寒濕入侵機(jī)體，瘀久化熱，或直接感受濕邪導(dǎo)致氣血壅塞不通，痹阻脈絡(luò)所致。治療時(shí)尤其注重清熱除濕，熱邪雖可速清，而濕邪難以快除，濕與熱相搏，如油入面，膠著難愈，故本證可持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，若失治、誤治，病延日久，病邪變化深入，必然殃及筋骨，而致骨質(zhì)破壞［9］。清熱活血方藥中金銀花清熱力強(qiáng)，土茯苓解毒除濕，通利關(guān)節(jié)，兩者共為君藥;蒼術(shù)合用黃柏、薏苡仁取自三妙丸，加用萆薢清熱利濕;用赤芍、莪術(shù)、丹參涼血活血;蜂房祛風(fēng)止痛消腫;青風(fēng)藤祛風(fēng)通絡(luò)。以上諸藥合用，共奏清熱利濕活血之功。就治療RA疾病活動(dòng)期來(lái)說(shuō)，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)壓痛。清熱即止痛，利濕即消腫，化瘀即活血，清熱活血方中多種中藥能清熱利濕活血，屬于中藥復(fù)方，雖然現(xiàn)在關(guān)于中藥的復(fù)方多種研究正處于初期階段，但可以推測(cè)出的是中藥復(fù)方的療效應(yīng)是多靶點(diǎn)，多因素的。MTX是一種葉酸拮抗劑，通過(guò)降低腺苷合成酶活性，從而抑制DNA合成來(lái)起到抗炎和免疫抑制作用，為西藥治療RA的錨定用藥。但是其毒副作用較多，最常見(jiàn)的是胃腸道反應(yīng)，少數(shù)出現(xiàn)骨髓抑制，潰瘍性口腔炎、皮炎、脫發(fā)，肝損害和肺間質(zhì)性炎癥。聯(lián)合中藥可以降低其毒副作用發(fā)生率。現(xiàn)代研究看出骨破壞在患者較高的活動(dòng)度下極易發(fā)生和發(fā)展［10－11］。通過(guò)本研究結(jié)果看出清熱活血方藥減慢RA疾病骨破壞的進(jìn)展速率，在臨床上為改善患者關(guān)節(jié)功能提供了一種治療方法。姜泉等［12］也發(fā)現(xiàn)清熱活血方藥通過(guò)調(diào)節(jié)OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)中細(xì)胞因子IL－4、IL－17，γ－IFN水平來(lái)延緩RA骨破壞進(jìn)程。臨床研究方面，對(duì)RA患者的關(guān)節(jié)骨侵蝕遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)，目前在國(guó)內(nèi)類(lèi)似文獻(xiàn)中尚少。國(guó)外Pau-lusHE等［13］對(duì)使用DAMARDs治療3年的147例RA患者進(jìn)行Sharp評(píng)分，回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者每年的Sharp總分、關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分和關(guān)節(jié)間隙評(píng)分進(jìn)展分別為5．08、2．53和2．54。本研究中，中藥組患者Sharp總分、關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分和關(guān)節(jié)間隙評(píng)分每年的進(jìn)展分別為2．4、1．68和0．72。由于隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，造成樣本量較小，之后研究可以增加樣本量進(jìn)行研究，Sharp評(píng)分僅包括在雙手X光片評(píng)估中，腳X光片評(píng)分可以逐漸引入修訂后Sharp評(píng)分系統(tǒng)。另外，骨破壞評(píng)估無(wú)法準(zhǔn)確反映軟骨損傷的變化，以后可以用國(guó)際認(rèn)可的關(guān)節(jié)MRI或聯(lián)合超聲中觀察短期炎癥和軟骨損傷的微妙變化，以便更好地評(píng)估清熱活血方藥治療結(jié)局和減慢骨破壞進(jìn)展發(fā)揮的作用。

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作者：杜羽 王雷 羅成貴 唐曉頗 姜泉 單位：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院風(fēng)濕科