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【摘要】目的研究霉酚酸(mycophenolicacid，MPA)濃度監測對腎移植受者移植后感染的預測價值。方法納入四川大學華西醫院臨床診斷為感染的住院腎移植受者48例(感染組)、一般情況穩定且排除感染的腎移植受者68例(對照組)，收集所有受者入院前、入院時及出院時服藥前、服藥后0.5h、2h、4hMPA藥物濃度(MPA-C0、MPA-C0.5、MPA-C2、MPA-C4)和簡化藥時曲線下面積(MPAAreaUnderCurve0-4，MPA-AUC0-4)、他克莫司(Tacrolimus，TAC)谷濃度(TAC-C0)、相關實驗室檢查、影像學等輔助檢查等資料。結果感染組腎移植受者TAC-C0在入院前后基本穩定，均接近穩定組水平(P＞0.05)。入院前，感染組腎移植受者MPA-AUC0-4及MPA-C4顯著高于對照組(P＜0.05)，MPA-C0和MPA-C2稍高于與對照組(P＞0.05)；入院時，除MPA-C0明顯低于對照組(P＜0.05)，MPA-C2、MPA-C4及MPA-AUC0-4在感染組稍低于對照組(P＞0.05)；出院時，感染組MPA各時點濃度和MPA-AUC0-4均與對照組無顯著差異(P＞0.05)。結論MPA-AUC0-4、MPA-C4對腎移植受者感染發生有早期預示作用，霉酚酸治療藥物濃度監測有助于腎移植受者感染的預防控制。

【關鍵詞】霉酚酸；治療藥物濃度監測；感染；腎移植

免疫抑制劑是器官移植術后必須使用的抗排斥手段。免疫抑制劑用量不足導致排斥反應控制不佳和免疫抑制劑使用過量引起感染和藥物毒副作用，均會造成移植器官損傷、降低器官移植效果，嚴重者將導致移植器官丟失和移植受者死亡。因此，免疫抑制劑的合理使用是器官移植獲得成功的關鍵之一。他克莫司(tacrolimus，TAC)和霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)是目前器官移植術后最常用的免疫抑制劑，二者常聯合使用于移植術后的抗排斥治療。這兩種藥物的藥代動力學存在明顯的個體間和個體內差異，藥物濃度變異大。研究已經明確TAC治療藥物濃度監測(TAC-TDM)可有效改善器官移植的治療效果，并在器官移植受者中得到了廣泛和規范的開展和應用。MMF進入機體后迅速代謝為霉酚酸(mycophenolicacid，MPA)而發揮免疫抑制作用，因此通過檢測MPA濃度進行監測[1]。由于MPA藥代動力學的特殊性，MPA治療藥物濃度監測(MPA-TDM)目前尚未形成統一標準，不同醫療中心采用的監測方案(采血時間點、計算公式等)存在差異。而且就MPA-TDM是否可以對器官移植患者的治療效果帶來積極影響尚存在爭議[2,3]。感染是免疫抑制治療最常見的不良反應之一，也是影響移植效果、限制移植器官功能維持和移植受者長期存活的主要因素之一。有效預防和控制感染的發生對提高器官移植受者的長期存活率具有重要意義。免疫抑制劑過量使用是增加腎移植術后感染風險的重要危險因素。目前有關我國腎移植受者MPA濃度監測與移植受者感染之間相互關系的報道較少，本研究擬回顧分析發生感染的腎移植受者各時點MPA濃度(服藥前、服藥后0.5h、服藥后2h和服藥后4h)及有限時點估算MPA藥時曲線下面積(AreaUnderCurve0-4，AUC0-4)的分布情況，初步探討上述MPA濃度和MPA-AUC0-4檢測對腎移植術后感染的預測評估作用，以期為臨床腎移植受者MMF的合理應用及感染預防提供參考。

材料與方法

一、研究對象

收集2017年1月至7月在四川大學華西醫院就診的活體腎移植受者。感染組：臨床診斷為感染而住院的腎移植受者48例。對照組：腎功能穩定一般情況良好、入組前后1月內未發生排斥、感染和其它不良反應的腎移植受者68例。所有腎移植受者均接受他克莫司(Tacrolimus，TAC)＋MMF＋甲強龍三聯免疫抑制治療。所有受者均進行TAC谷濃度和MPA有限時間點法濃度檢測。MPA有限時間點法濃度監測：分別于患者服用MMF前(C0)、服藥后0.5h(C0.5)、服藥后2h(C2)、服藥后4h(C4)采集靜脈血進行MPA濃度檢測，并使用公式(AUC0-4=14.81＋0.8C0.5＋1.56C2＋4.8C4)估算MPA簡化藥時曲線下面積(MPA-AUC0-4)。MPA濃度和TAC濃度采用均使用西門子公司V-TWIN自動分析儀及配套試劑進行檢測。

二、數據收集

收集感染組腎移植受者入院前(入院前1個月至入院前2周)、入院時(入院前后3天)和出院時(出院前后3天)各時點MPA濃度和MPA-AUC0-4及他克莫司谷濃度(TAC-C0)檢測結果。收集對照組腎移植受者入組時各時點MPA濃度和MPA-AUC0-4及TAC-C0檢測結果。同時收集所有腎移植受者血常規、肝功能、腎功能、微生物、影像學等輔助檢查資料和臨床診斷等相關信息。

三、統計學分析

所有數據運用SPSS19.0統計軟件進行分析。根據數據分布特征，采用均數±標準差或中位數和四分位數進行統計描述，組間比較采用兩樣本t檢驗或秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.腎移植受者基本情況分析：

感染組和對照組腎移植男女性別比、年齡和移植后時間均匹配。感染組腎移植受者入院時紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(HGB)和紅細胞壓積(HCT)均明顯低于對照組腎移植受者(P＜0.05)，其平均血清肌酐(CREA)和估算的腎小球濾過率(eGFR)水平顯著高于對照組腎移植受者(P＜0.05)。兩組腎移植肝功能指標谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷氨酰轉移酶(GGT)無顯著差異(P＜0.05)。感染組和對照組腎移植受者基本情況分析見表1。

2.感染組與對照組腎移植受者免疫抑制劑濃度比較：

收集感染組受者入院前、入院時和出院時的藥物濃度信息，并與對照組進行比較分析。感染組腎移植受者入院前(入院前1個月至入院前2周)、入院時(入院前后3天內)和出院時(出院前后3天)TAC-C0均與對照組接近(P＞0.05)，未出現明顯變化(結果見表2)。入院前，感染組受者平均MPA-AUC0-4和MPA-C4顯著高于對照組(P＜0.05)，MPA-C0、MPA-C2高于對照組平均水平但差異無統計學意義(P＞0.05)，MPA-C0.5平均水平與對照組接近(P＞0.05)。入院時，感染組患者各時點MPA濃度及MPA-AUC0-4大多出現了下降：MPA-AUC0-4、MPA-C2和MPA-C4均下降至稍低于對照組水平(P＞0.05)；MPA-C0下降更明顯，已顯著低于對照組水平(P＜0.05)；僅MPA-C0.5無明顯變化(P＞0.05)。出院時，感染組腎移植受者MPA各時點濃度和MPA-AUC0-4均恢復到接近對照組水平(P＞0.05)(結果見表2)。

討論

感染是腎移植術后常見的死亡原因之一，也是影響腎移植術后受者生活質量和限制移植受者長期存活的重要因素。由于腎移植受者本身的特殊性，患者的感染多為隱性起病，臨床癥狀、影像學表現不典型，而且病原體診斷耗時較長且困難，使得感染早期不易確診進而影響進一步治療，因此預防感染發生顯得更為重要。免疫抑制劑使用過量是引起腎移植受者感染風險增加的重要因素。目前器官移植術后常聯合使用TAC和MMF進行免疫抑制治療。TAC治療藥物濃度監測(TAC-TDM)已被證明可以有效改善腎移植受者的治療效果，并在臨床廣泛開展，目前已成為移植受者術后管理的重要組成部分[4]。然而霉酚酸治療藥物濃度監測(MPA-TDM)卻尚存在爭議。一方面，MPA-TDM方案不確定。目前認為單個時間點(如：谷濃度)采樣不適用于MPA-TDM。多數報道認為有限取樣法(limitedsamplingstrategy，LSS)是更好的選擇[2]。但是，由于人種、用藥方案、移植種類、檢測方法等不同，不同醫學中心采用的采血方案、計算公式、參考范圍等均存在差異[3]。另一方面，雖然MPA暴露程度與排斥反應發生率之間的相關性已經得到肯定，但是藥物濃度與感染、藥物毒副作用間的相關關系仍報道不一[5]，而且來自中國人群的報道也十分有限。本研究數據顯示，感染組腎移植受者入院前、入院時和出院時TAC谷濃度均維持在與一般情況穩定的腎移植受者的相當的水平，提示TAC濃度不是引起感染組腎移植受者感染發生風險增加的主要原因。目前TAC-TDM已廣泛開展，通過規范化的TDM臨床醫生可以對TAC的劑量做出及時正確的調整，使TAC的藥物濃度得到了較好的控制，在保證足夠抗排斥效能的同時不會因過度免疫抑制過度而增加感染風險。這也提示加強其它免疫抑制劑的合理使用可能成為降低移植術后感染風險的突破口。我們發現感染組腎移植受者入院前2至4周，MPA-C0、MPA-C2及MPA-AUC0-4均高于穩定對照組腎移植受者，其中MPA-C4和MPA-AUC0-4升高最為顯著。MPA濃度過高引起免疫抑制過度，降低腎移植受者免疫防御能力，使得腎移植受者更容易出現感染。因此本研究結果提示MPA血藥濃度過高是增加腎移植術后發生感染風險的重要危險因素，MPA-AUC0-4和MPA-C4的檢測結果對腎移植受者感染的發生具有預示作用。本研究中腎移植受者在發生感染入院治療前2~4周，其MPA-AUC0-4和MPA-C4就已出現了明顯升高，此時如果及時降低藥物劑量，就可以及時糾正免疫抑制過度，將有助于移植術后感染的預防和控制。相對于MPA-AUC0-4而言，MPA-C4單點濃度的檢測更加方便、費用更低，因而更適用于腎移植受者術后感染的預防監測。前期有部分報道認為MPA-C0與移植后感染等不良反應發生有關[6-8]。在本研究中雖然感染組腎移植受者MPA-C0稍高于對照組，但差別無統計學意義。這可能與本研究納入的樣本量較小有關。本研究連續觀察了感染組腎移植受者入院治療后MPA濃度和AUC的變化情況。患者入院時，MPA-C0、MPA-C2和MPA-AUC0-4均較入院前出現了顯著降低，感染組移植受者在等待入院或入院后臨床醫生往往會及時調整MPA劑量，因此，感染組腎移植受者MPA濃度的回落是由于劑量降低引起的。患者出院時MPA各時點濃度和AUC0-4均恢復到與穩定腎移植受者相當的水平，MPA濃度回落有助于感染的控制和恢復。這也印證了MPA濃度過高是增加腎移植受者感染風險的重要危險因素。本次研究為回顧性分析，納入樣本量較少，以后還需進一步擴大樣本量并進行前瞻性研究以進一步評估MPA-AUC0-4和MPA-C4對腎移植術后感染的預測價值、進一步明確MPA濃度及MPA-AUC0-4與不同類型感染間的相互關系，并建立適合中國腎移植受者的MPA濃度和MPA-AUC0-4參考范圍。綜上所述，本研究結果提示MPA-C4和MPA-AUC0-4對腎移植受者移植后感染發生具有早期預示作用，霉酚酸治療藥物濃度監測有助于腎移植受者感染的預防控制。

參考文獻

8于立新，周敏捷，羅敏.腎移植受者應用霉酚酸酯的合理治療窗[J].南方醫科大學學報,2014,34(12):1842-1845.

作者：白楊娟 石運瑩 鄒遠高 唐江濤 李亞梅 王蘭蘭 單位：四川大學華西醫院實驗醫學科