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摘要:探討肺癌患者化療后發生藥物性肝損傷的特點，為臨床用藥提供參考。方法:回顧性分析甘肅省腫瘤醫院(以下簡稱“我院”)2010年1月至2014年12月納入臨床路徑病種行首次化療的453例肺癌患者病歷，統計應用不同化療方案后藥物性肝損傷的發生率、嚴重程度、臨床類型、預后情況。結果:我院3種肺癌化療方案EP方案(依托泊苷+順鉑)、GP方案(吉西他濱+順鉑)及DP方案(多西他賽+順鉑)的肝損傷發生率分別為6.2%(7/113)、15.9%(30/189)和7.3%(11/151)，其中GP方案的肝損傷發生率明顯高于EP、DP方案，差異均有統計學意義(P＜0.05)，EP、DP方案肝損傷發生率的差異無統計學意義(P＞0.05);不同的化療方案所致肝損傷類型不同，DP方案所致肝損傷多表現為膽汁淤積型肝損傷(63.6%，7/11)，EP方案多表現為混合型肝損傷(71.4%，5/7)，GP方案多表現為肝細胞損傷型(56.7%，17/30);三種化療方案所致的肝損傷均能治愈或轉歸。結論:三種肺癌化療方案中，GP方案所致肝損傷的發生率較高且較嚴重，各方案所致肝損傷的類型各有特點，臨床可根據其特點進行針對性的防治。

關鍵詞:肺癌;化療方案;藥物性肝損傷;保肝藥

近年來，惡性腫瘤的發病率逐年升高。放療、化療和手術治療是惡性腫瘤的3種主要治療手段。化療在腫瘤的治療過程中發揮了重要作用，占有很重要的地位。然而，抗腫瘤藥大多為細胞毒類藥物，在殺傷腫瘤細胞的同時，不可避免地會對正常細胞、組織和器官產生影響或損傷。肝臟作為人體的重要器官，在腫瘤的化療過程中發揮著排毒、代謝作用。肝損傷是化療藥常見的不良反應之一，化療藥所致的藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)給患者疾病的治療帶來不同程度的影響，因此，應該重視腫瘤化療過程中的保肝治療。據統計，DILI已經上升為全球肝病死亡原因的第5位［1-2］。DILI引起的急性肝衰竭患者中，抗腫瘤藥相關性肝損傷患者所占比例居第2位，為11.9%［3］。腫瘤的化療多采用聯合化療方案，而抗腫瘤藥聯合應用時彼此之間的相互作用也會增加肝毒性［4-5］。本研究采用回顧性分析方法，客觀分析了甘肅省腫瘤醫院(以下簡稱“我院”)納入臨床路徑病種行首次化療的肺癌患者病歷，初步探討不同化療方案所致DILI的特異性和規律性，為肺癌化療的順利進行及化療后肝損傷的保肝治療提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源資料來源于2010年1月至2014年12月我院收治的453例行首次化療的肺癌患者病歷。患者年齡25～65歲，中位年齡42.5歲。納入標準:原發性肺癌，經細胞學和(或)組織學病理明確診斷;早中期肺癌術后或晚期遠處轉移;Karnofsky評分≥70分;化療前肝功能指標［丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(GTT)及總膽紅素(TBIl)］在正常值范圍內。排除標準:肝臟轉移者;合并病毒性肝炎引起的肝功能異常者;肝功能失代償者;非肺原發灶的惡性腫瘤者;合并心、肝及腎等重要器官慢性基礎疾病和造血功能障礙者;嚴重過敏史者。其中，行EP方案化療者113例;行GP方案化療者189例;行DP方案化療者151例。

1.2化療藥致DILI的診斷標準參考2015年中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組《藥物性肝損傷診治指南》［1］推薦的DILI診斷標準，對DILI的嚴重程度進行分級。(1)0級(無肝損傷):患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。(2)1級(輕度肝損傷):血清ALT和(或)ALP水平呈可恢復性升高，TBIl＜2.5倍正常值上限(2.5mg/dl或42.75μmol/L)，且國際標準化比值(INR)＜1.5;多數患者可適應;可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀。(3)2級(中度肝損傷):血清ALT和(或)ALP水平升高，TBIl≥2.5倍正常值上限，或雖無TBIl升高但INR≥1.5;上述癥狀可有加重。(4)3級(重度肝損傷):血清ALT和(或)ALP水平升高，TBIl≥5倍正常值上限(5mg/dl或85.5μmol/L)，伴或不伴INR≥1.5;患者癥狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。(5)4級(急性肝衰竭):血清ALT和(或)ALP水平升高，TBIl≥10倍正常值上限(10mg/dl或171μmol/L)或每日升高≥1.0mg/dl(17.1μmol/L)，INR≥2.0或凝血酶原活動度＜40%;可同時出現腹水或肝性腦病，或與DILI相關的其他器官功能衰竭。(6)5級(致命):因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

1.3DILI類型判定基于受損靶細胞的類型，可將DILI分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。國際醫學組織理事會關于DILI3種類型的判斷標準為:肝細胞損傷型:ALT≥3倍正常值上限，且R≥5;膽汁淤積型:ALP≥2倍正常值上限，且R≤2;混合型:ALT≥3倍正常值上限，ALP≥2倍正常值上限，且2＜R＜5;若ALT、ALP水平未達到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異常”;R=(ALT實測值/ALT正常值上限)/(ALP實測值/ALP正常值上限)［5］。

1.4肺癌化療方案:為便于統計、比較，本研究所有納入的患者均是首次行6個周期化療的肺癌患者。(1)EP方案:依托泊苷75mg/m2+順鉑75mg/m2，21d為1個周期，共6個周期。(2)GP方案:吉西他濱1250mg/m2+順鉑75mg/m2，21d為1個周期，共6個周期。(3)DP方案:多西他賽75mg/m2+順鉑75mg/m2，21d為1個周期，共6個周期。

1.5資料收集查閱病案，收集病例信息，包括年齡、臨床診斷、基礎疾病、臨床表現、相關既往史(肝炎病史、飲酒史等)、肝功能檢查結果(ALT、ALP和TBIl)、各種肝炎病毒血清標志物、化療方案和藥物組成及保肝治療轉歸情況。肝損傷發生率=該化療方案致肝損傷的病例數/同期使用該化療方案的病例數×100%。

1.6統計學方法采用SPSS17.0統計學軟件處理數據，計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗進行比較;計量資料以均數±標準差(x珋±s)表示，采用t檢驗進行比較;P＜0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1三種常見肺癌化療方案致DILI發生情況我院EP、GP和DP三種常見肺癌化療方案的DILI發生率分別為6.2%(7/113)、15.9%(30/189)和7.3%(11/151)其中GP方案的DILI發生率明顯高于EP、DP方案，差異均有統計學意義(P＜0.05)，EP與DP方案DILI發生率的差異無統計學意義(P＞0.05);三種方案致DILI的嚴重程度主要集中在1、2級，但GP方案還導致了3級DILI，見表1

2.2三種常見肺癌化療方案致DILI類型EP方案所致DILI多為混合型，GP方案多為肝細胞損傷型，DP方案多為膽汁淤積型，見表2。

2.3三種常見肺癌化療方案致DILI的保肝治療及愈后情況三種化療方案所致DILI均能很好治愈或好轉，所用保肝藥療程、治愈率的差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

3討論

研究結果表明，全球藥物發生的不同程度的不良反應中，藥物引起的肝功能異常的發生率高達22.8%［6］;其中，DILI的發病率為1.4%～8.1%，抗腫瘤藥是引起DILI的最常見藥物之一［7-8］。我國DILI的致病原因中，抗腫瘤藥居第5位［9-10］。DILI是一類異質性疾病，臨床表現形式多樣，輕者無任何臨床癥狀，僅表現為血清生化指標異常，嚴重者可發展為肝衰竭，甚至死亡［11-12］。因此，對于可能發生DILI的藥物的預判和針對性治療極為重要。肺癌患者病死率極高，其中非小細胞肺癌是最常見的類型。隨著抗腫瘤藥的不斷研發和應用于臨床，肺癌患者的生活質量有了明顯提高，預后也有了明顯改善。但隨著抗腫瘤藥的不斷應用，患者長期接受多種藥物治療的概率增加，隨著病情的發展，患者身體機能會發生不同程度的改變，發生DILI的風險也不斷增加［13］。本研究通過收集經抗腫瘤藥治療后出現DILI的肺癌患者的臨床資料，探討不同肺癌化療方案致DILI的特點。由于肺癌的化療為聯合化療方案，單獨分析某個抗腫瘤藥往往不能全面體現聯合化療所致DILI的特點和規律，因此，對整體化療方案的研究更有利于臨床對于DILI的早期評估與預判，以及對后續保肝治療提供參考。本研究結果表明，我院EP、GP和DP三種常見肺癌化療方案的DILI發生率分別為6.2%(7/113)、15.9%(30/189)和7.3%(11/151)，其中GP方案的DILI發生率明顯高于EP、DP方案，差異均有統計學意義(P＜0.05)，GP與DP方案DILI發生率的差異無統計學意義(P＞0.05);三種化療方案所致的DILI均能很好的治愈或轉歸，其嚴重程度主要集中于1、2級，但GP方案還發生了3級DILI。三種方案中均包含順鉑，其在不同患者中的有效性和肝毒性相差很大，這主要與藥動學和藥理學機制有關，并且高劑量順鉑與肝毒性之間有相關性［14］。本研究結果表明，相比于其他兩種方案，GP方案有較高的DILI發生率，且嚴重程度較高。因此，在使用GP方案進行化療時，應更加重視患者肝功能的變化，密切監測患者的肝功能。本研究結果顯示，三種肺癌常用化療方案致DILI后的保肝藥使用療程、治愈率的差異均無統計學意義(P＞0.05)，與Jeong等的研究結果相似［15］。三種化療方案所致的DILI均能很好的治愈或好轉。保肝藥的種類多，作用機制相對復雜，各類保肝藥的治療機制存在很大差異。(1)解毒類保肝藥:臨床廣泛應用的藥物有還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等，參與體內糖、脂肪和蛋白質代謝，有解毒、保護肝細胞和減輕肝細胞損傷等功效。(2)抗炎類保肝藥:甘草酸制劑可在保護肝細胞膜、改善膽紅素代謝和抑制肝臟纖維化等方面發揮作用，是目前應用最多的保肝藥。(3)肝細胞修復類保肝藥:多烯磷脂酰膽堿可提供肝細胞結構原料卵磷脂，促進肝細胞膜修復。在保肝治療過程中，如果藥物應用不當，不僅起不到保肝作用，還有可能進一步加大肝臟代謝負擔，增加肝損傷的發生概率，影響化療藥的劑量以及化療藥的用藥連續性，影響疾病治療進程，延長患者住院時間，對醫療資源造成極大的浪費，而且進一步對患者的身體健康造成二次傷害。目前，抗腫瘤藥相關性DILI并未引起臨床足夠的重視，DILI的診斷和治療存在盲目治療現象，臨床醫師往往忽略其病因分析及對因治療，對不同化療方案所致的DILI缺乏準確分析和相應判定，難以明確界定DILI的類型，造成在保肝藥的選擇上缺乏一定的針對性。保肝藥種類較多、作用機制復雜，在保肝藥的治療選擇中仍然存在一定的盲目性。因此，本研究可能有助于臨床醫師對涉及上述三種常見肺癌化療方案患者可能發生的DILI類型進行判定，包括DILI的發生率和特點等，還可提供針對性的保肝治療方案。不足之處在于本研究是回顧性分析，所分析的樣本量較小。希望有更多大型的隨機對照試驗來支持本研究的結論，包括不同化療方案發生DILI的規律性以及針對性的保肝藥治療療效評價，以期為臨床保肝治療提供精準的治療數據參考，減少化療所致DILI的發生，促進臨床合理用藥。

參考文獻

［1］中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組．藥物性肝損傷診治指南［J］．臨床肝膽病雜志，2015，31(11):1752-1769．

作者：丁曉霞 白兆琴 馮晶 許穎 范春玲 達朝亮 金育忠 單位：甘肅省腫瘤醫院藥學部