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《沈陽藥科大學學報》2015年第十一期
氧氟沙星(oflxoacin，OFLX)是一廣譜抗菌藥，在酸中溶解度好，在中性和堿性腸液中溶解度低，口服易吸收，吸收部位主要在十二指腸和空腸，其吸收速率和程度依賴于胃腸道的pH、溶出速率、胃排空速率。適合制備胃滯留制劑的藥物類型:在胃部具有活性的藥物及一些抗幽門螺旋桿菌的抗生素［3－7］;吸收窗較窄，主要在胃或者小腸上部;在小腸或結腸部位不穩定的藥物［15］;在較高pH值條件下溶解度低的藥物［16－19］。由于病人的個體差異以及體內較復雜的生理環境對制劑的影響(從胃排空、胃內滯留時間和胃排空速度)，導致較低的生物利用度是目前口服緩釋制劑遇到的主要問題。較短的胃滯留時間可能導致藥物的不完全釋放，進而導致較低的藥效。本文作者將氧氟沙星制成胃漂浮微丸，并通過正交設計優化處方，得到釋放度和漂浮性能符合要求的處方。
1儀器與材料
WL-350離心式制粒機(溫州制藥設備廠)，UV-2000紫外分光光度儀(北京譜析通用儀器有限責任公司)，ZRS-8G智能溶出儀(天津國銘醫藥設備有限公司)，FA1104電子天平(上海民橋精密科學儀器有限公司)，微型流化床式包衣機(自制)，JB-2恒溫磁力攪拌器(上海雷磁儀器廠新涇分廠)，ZRS8G藥物溶出度儀(天大天發科技有限公司)，101-2A電熱鼓風干燥箱(余姚遠東數控儀器廠)。氧氟沙星原料藥(浙江康裕藥業有限公司)，微晶纖維素(美國AVICELPH-105公司)，體積分數36%～38%鹽酸(分析純，山東禹王實業有限化工分公司)，鄰苯二甲酸二乙酯(diethylphthalate，DEP，天津光復精細化工研究所)，羥丙基甲基纖維素(HPMC-E5，湖州展望藥業有限公司)，聚乙二醇6000(PEG6000，天津博迪化工股份有限公司)，KollicoatSR30D聚乙酸乙烯酯(德國BASF公司)，EudragitRL30D聚丙烯酸樹酯(德國EvonikRO¨hm公司)。
2方法與結果
2.1氧氟沙星微丸的制備采用擠出滾圓法，將60g的氧氟沙星和40g的微晶纖維素過篩混勻，加入適量的水制成軟材，經擠出滾圓造粒機制成微丸。擠出速度為25～30Hz，滾圓速度為40～60Hz，取出微丸后于40℃烘箱干燥12h，取過700～850μm篩的微丸待用。
2.2包衣微丸的制備緩釋層:取KollicoatSR30D10g，加入其固含量質量分數10%的檸檬酸三乙酯即0.3g，再加入10g的水配制成包衣液，充分混勻后，用流化床包衣機將包衣液噴至含藥微丸上，即得緩釋層。產氣層:將HPMC-E51.5g于適量熱水中分散，放冷后溶解，得HPMC溶液。另取適量的水溶解0.3gPEG6000和6gNaHCO3(NaHCO3-HPMC質量比4∶1)，完全溶解后倒入HPMC溶液中，加水至100mL，持續攪拌，制成產氣層包衣液。將包完緩釋層的微丸置于微型流化床包衣機中進行包衣，即得產氣層。阻滯層:將EudragitRL30D60g，加入其固含量質量分數20%的DEP即3.6g，水60g，混合均勻作為阻滯層包衣液，將包完產氣層的微丸置于流化床包衣機中進行包衣，將微丸增重15%，即得阻滯層。取出微丸后于40℃烘箱干燥12h，取過700～850μm篩的微丸待用。
2.3釋放度和漂浮性能測定按照《中華人民共和國藥典》2010版二部附錄XC溶出度測定法中第二法裝置測量，采用0.1mol•L－1HCl900mL，溫度為(37±0.5)℃，轉速為50r•min－1。投入待測樣品適量(相當于氧氟沙星原料藥200mg)，在預定的時間取樣5mL(取出后立即加入等量的新鮮介質)，經0.45μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，稀釋到適宜質量濃度并在293nm波長下測定吸光度值，采用對照法得出1、2、4、6、8、12和24h各個時間點釋放介質中藥物質量濃度，計算累計釋放率。漂浮性能的測定主要考察溶出過程中所加入微丸的起漂時間和持續漂浮時間。本實驗作者通過肉眼觀察各個時間點漂浮在液面上的微丸的個數計算漂浮率。漂浮率計算公式:漂浮率(%)=(ni－nf)/ni×100%，其中ni、nf分別為釋放過程中沉降于杯底微丸的最初和最終的個數。
2.4緩釋包衣材料的考察
2.4.1KollicoatSR30D作為緩釋包衣層的考察考察KollicoatSR30D分別增重1.2%、1.4%、1.6%和1.8%時對緩釋微丸增重釋放的影響。釋放結果見圖1。由圖1可見，隨著KollicoatSR30D的增加，釋放速率減慢。當KollicoatSR30D增重1.4%時，能達到持續釋放，24h的累積釋放率大于80%。
2.4.2星點設計-效應面法(centralcompositedesign-responsesurfacemethodology)優化胃漂浮緩釋微丸處方作者在預實驗和前期試驗的基礎上確定了對藥物釋放和漂浮性影響顯著的3個因素分別為KollicoatSR30D層包衣增重、KollicoatSR30D層增塑劑檸檬酸三乙酯的劑量和NaHCO3層包衣增重。分別考察了KollicoatSR30D層增塑劑檸檬酸三乙酯的含量質量分數為2%、5%、8%、11%、14%、17%和20%時藥物的釋放情況。當KollicoatSR30D層中增塑劑檸檬酸三乙酯的含量質量分數增加時，藥物釋放速度變快。當NaHCO3層包衣增重為3.59%時，微丸立即漂浮，漂浮率為15%左右，但是2h后微丸下沉。當NaHCO3層包衣增重為12%時，微丸80s左右開始漂浮，并且可以持續8h以上，漂浮率達98%左右，漂浮性能良好。當NaHCO3層包衣增重繼續增加時，起漂時間延后。本實驗作者選擇CCD效應面法來優化胃漂浮緩釋微丸處方。選擇3個因素:KollicoatSR30D層包衣增重(A)、KollicoatSR30D增塑劑劑量(B)和NaHCO3層包衣增重(C)作為考察對象，以2h累計釋放率(Y1，%)、4h累計釋放率(Y2，%)、8h累計釋放率(Y3，%)、24h累計釋放率(Y4，%)為響應值，建立數學模型，優化包衣處方。每個因素的低、中、高3個水平分別記作－1、0、+1，因素水平設計見表1，實驗結果見表2。應用Design-Expert8.0軟件繪制對各評價指標影響的自變量的三維曲面圖，繪制效應面圖和等高線圖見圖2。由圖2可知，藥物釋放速率受KollicoatSR30D層包衣增重、KollicoatSR30D層增塑劑劑量和NaHCO3層包衣增重3個因素的影響，其中因素KollicoatSR30D層包衣增重的影響最大。隨著KollicoatSR30D層包衣增重和NaHCO3層包衣增重的增加，藥物釋放速率顯著減慢。隨著Kolli-coatSR30D包衣液中增塑劑劑量的增加，釋藥速率加快。當包衣增重較大時，藥物在24h內不能完全釋放。根據文獻中報道的氧氟沙星胃漂浮緩釋微丸的釋放曲線可知其在2、4、8和24h累計釋放率分別為32%、49%、68%和100%［20］。因此，本研究中的優化值標準Y1(target→32%)、Y2(target→49%)、Y3(target→68%)和Y4(max95%＜y＜100%)。運用Design-Expert優化得到最優處方為KollicoatSR30D層包衣增重為1.4%，KollicoatSR30D層增塑劑劑量為質量分數10%和NaHCO3層包衣增重12%，即表2中第1、5、6、12、19和20處方所示，其2、4、8、和24h的累積釋放率分別為(32.37±0.88)%、(50.18±0.37)%、(69.36±0.89)%和(97.64±0.87)%。
2.5微丸漂浮性能的考察對上述優化后的處方進行漂浮性能考察，在優化處方中NaHCO3層包衣增重為12%。制備3批樣品考察，80s左右開始漂浮，持續漂浮8s以上，漂浮率達98%左右。
3討論
a.由于聚丙烯酸樹脂具有較高的柔韌性以及良好的透水而不透氣特性，可阻止膜內CO2的溢出，已被大量用于產氣微丸的包衣材料。本研究作者最終確定三層包衣結構，外層聚丙烯酸樹脂形成高通透膜使胃液能快速進入與產氣層中的碳酸氫鈉作用產生CO2脹大微丸體積，從而使其漂浮，而內層的聚乙酸乙烯酯膜主要起到控制藥物釋放的作用。這種三層包衣模式，將微丸的釋藥性能與漂浮性能分開控制，各司其職。所制備的包衣微丸能很好的達到所需的釋放時間及漂浮時間，并方便調節。b.本研究作者采用了KollicoatSR30D聚乙酸乙烯酯和EudragitRL30D聚丙烯酸樹脂的水分散體作為內層和外層的包衣材料，具有生產安全、成本低等優點。由于在包衣過程中聚合物并非立即成膜，而是呈顆粒狀堆積在微丸表面，故應進行熱處理以形成完整的衣膜。c.本文作者主要考察了3個因素對釋放的影響:緩釋層包衣增重、緩釋層增塑劑劑量和NaH-CO3層包衣增重。這3個因素中，緩釋層包衣增重對釋放的影響最大，因為隨著包衣膜厚度的增加，溶出介質進入丸心的時間延長，所以藥物釋放的速度隨著緩釋層包衣增重的增加而降低。KollicoatSR30D為低極性的酯類聚合物，選用疏水性的檸檬酸三乙酯作為增塑劑，增塑劑能插入到聚合物分子鏈間，破壞大分子鏈間形成的交聯結點，從而使聚合物骨架易于延展，從而較大程度的提高衣膜的柔韌性。增塑劑的劑量對釋放同樣具有顯著性影響，隨著質量增加，藥物釋放變快。NaHCO3層包衣增重主要影響微丸的漂浮性能，對藥物釋放影響不是很大，當其增重變大時，可能會由于介質進入丸心的路徑變長而減少釋放。d.影響漂浮性能的主要因素為NaHCO3層包衣增重和阻滯層材料對溶出介質的透過能力。胃漂浮制劑起漂時滯越短越好，以避免微丸在漂浮前就轉運入小腸內，當持漂時間與藥物釋放時間相一致時最為理想。本研究中胃漂浮微丸的起漂時間隨著NaHCO3層包衣增重的增加而縮短，隨著外層阻滯層包衣增重的增加而延長。即NaHCO3越多，CO2生成越快、越多，而隨著外層阻滯層厚度的增加，微丸的起漂時間則越長。
4結論
以氧氟沙星為原料藥，以微晶纖維素為骨架材料，采用擠出滾圓法制成含藥微丸。研究發現，將其進行三層包衣，緩釋層KollicoatSR30D增重1.4%，其中含增塑劑量為質量分數10%;NaHCO3層包衣增重12%;阻滯層EudragitRL30D增重15%時，胃漂浮微丸既能快速起漂、又能持續漂浮達8h以上。在2、4、8和24h累計釋放率分別為(32.37±0.88)%、(50.18±0.37)%、(69.36±0.89)%和(97.64±0.87)%，達到理想的緩釋效果。
作者：雷甜 于忠鵬 唐瑩瑩 姜珊 李青嶺 蔡翠芳 單位：沈陽藥科大學 藥學院