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《腎臟病與透析腎移植雜志》2016年第二期

c3腎小球病(簡稱C3腎病)是近年來新認(rèn)識的一類腎小球疾病，其主要特征是補(bǔ)體C3沉積于腎小球，無或極少量免疫球蛋白，無補(bǔ)體經(jīng)典途徑活化成分補(bǔ)體C4和C1q沉積，除外單純C3沉積的感染后腎炎。C3腎病與補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)異常有關(guān)，是一類補(bǔ)體調(diào)節(jié)異常性疾病?？捎色@得性和先天性缺陷所致，獲得性是指體內(nèi)存在針對補(bǔ)體活化成分的抗體，如C3腎炎因子(C3NeF)、抗H因子抗體等，先天性是指由于基因突變導(dǎo)致補(bǔ)體旁路途徑活化過程中編碼蛋白缺陷。

一、分類及病理特點(diǎn)

C3腎病的共同點(diǎn)是僅補(bǔ)體C3在腎小球的沉積，但其沉積后在光鏡、熒光和電鏡下的改變存在明顯異質(zhì)性，其臨床表現(xiàn)也有差異。根據(jù)電鏡下電子致密物沉積特點(diǎn)將C3腎病分為致密物沉積病(DDD)和C3腎小球腎炎(C3GN)。DDD是一類以腎小球基膜(GBM)致密層內(nèi)出現(xiàn)質(zhì)地均勻一致的強(qiáng)嗜鋨性電子致密物為主要特征的腎小球腎炎。光鏡下病理表現(xiàn)多樣，既往認(rèn)為多表現(xiàn)為膜增殖性腎小球腎炎(MPGN)，因此曾被稱為MPGN-Ⅱ型。此外部分病例表現(xiàn)為系膜增生性病變、毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變，甚至出現(xiàn)大量新月體而診斷為新月體腎炎。光鏡形態(tài)學(xué)的特征性病變是GBM嗜伊紅性和PAS陽性明顯增強(qiáng)，Masson染色嗜復(fù)紅性增強(qiáng)，有時呈不連續(xù)性分布，中間見細(xì)線狀連接，呈現(xiàn)“香腸”狀改變。部分增厚的腎小球包囊壁和腎小管基膜亦見類似特點(diǎn)。免疫熒光主要以C3沿GBM呈短線狀或綢帶狀沉積，系膜區(qū)C3沉積則呈粗顆粒狀和/或散在性分布，部分包囊壁和腎小管也見類似沉積。C3GN電子致密物主要沉積在系膜區(qū)和基膜內(nèi)皮下，部分沉積于上皮側(cè)，與DDD不同的是無GBM致密層電子致密物沉積。光鏡形態(tài)學(xué)改變以MPGN-Ⅲ型多見，亦見毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變和系膜增生病變，部分病例見新月體形成。免疫熒光見C3呈顆粒狀或團(tuán)塊狀沉積于系膜區(qū)。補(bǔ)體H因子相關(guān)蛋白5(CFHR5)腎病為常染色體顯性遺傳，屬于C3GN的一種特殊類型。

二、臨床表現(xiàn)及預(yù)后

C3腎病一般中年起病，男女發(fā)病相似，DDD患者發(fā)病年齡較C3GN要早，但也有約20%的DDD患者發(fā)病年齡較晚。臨床主要表現(xiàn)蛋白尿、血尿，部分患者伴腎功能不全，發(fā)病期間持續(xù)低補(bǔ)體C3血癥。DDD患者則常伴局部脂質(zhì)營養(yǎng)不良和脈絡(luò)膜疣，前者表現(xiàn)為面部、上半部分軀體皮下脂肪丟失，后者表現(xiàn)為包含補(bǔ)體成分的物質(zhì)在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和Bruch膜之間沉積形成疣狀物。C3腎病預(yù)后各報道不同，國外文獻(xiàn)報道成人約50%的DDD患者10年后進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)，C3GN患者15%～20%進(jìn)展為ESRD，兒童則無差異。本中心觀察54例C3腎病患者，隨訪5年，C3GN(92.3%)和DDD(86.7%)組間累積腎生存率無明顯差異。

三、診斷和補(bǔ)體異常評估

C3腎病的診斷必須依賴腎活檢。根據(jù)光鏡下形態(tài)學(xué)改變和免疫熒光僅C3沉積，結(jié)合臨床排除單純C3沉積的感染后腎炎即可確診，但分型還需依據(jù)電鏡下電子致密物分布而定。因此電鏡對C3腎病的診斷和分型非常重要。正常機(jī)體補(bǔ)體旁路途徑處于低度活化平衡狀態(tài)，體內(nèi)存在極為復(fù)雜和嚴(yán)密的調(diào)節(jié)機(jī)制。C3腎病作為補(bǔ)體調(diào)節(jié)異常性疾病，可由不同補(bǔ)體調(diào)節(jié)異常所致。因此診斷C3腎病后，臨床醫(yī)師不僅要對其臨床表現(xiàn)和病理進(jìn)行全面評估，還需對補(bǔ)體成分及基因?qū)W突變進(jìn)行綜合分析(表1)，包括:(1)補(bǔ)體途徑活性測定;(2)補(bǔ)體成分及調(diào)節(jié)蛋白檢測;(3)補(bǔ)體活性標(biāo)記物的檢測(各補(bǔ)體因子的裂解產(chǎn)物);(4)補(bǔ)體成分的自身抗體檢測。不同個體可表現(xiàn)為單個或多個補(bǔ)體因子異常，通過相應(yīng)指標(biāo)的檢測了解疾病的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步明確疾病診斷。基因檢測的首選方法是基因組測序，包括單核苷酸的變化和小的插入及缺失，甚至更復(fù)雜的重排，例如拷貝數(shù)變異等。不同個體的突變基因種類或區(qū)域都不盡相同，應(yīng)對相應(yīng)基因進(jìn)行綜合篩選。國外文獻(xiàn)報道C3腎病患者血M蛋白陽性率達(dá)32%，多數(shù)為意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)，少數(shù)為慢性淋巴細(xì)胞白血病。本中心報道C3腎病患者中M蛋白陽性率亦達(dá)43.8%。有研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白λ輕鏈可通過補(bǔ)體旁路途徑與H因子相互作用產(chǎn)生DDD，λ輕鏈可抑制補(bǔ)體H因子影響補(bǔ)體旁路途徑導(dǎo)致C3腎病。因此診斷為C3腎病的患者需要常規(guī)檢測血免疫固定電泳及血游離輕鏈以明確是否存在單克隆免疫球蛋白血癥。C3腎病提出后，發(fā)現(xiàn)既往診斷為感染后腎小球腎炎的患者，蛋白尿和血尿持續(xù)不緩解，重新回顧分析后被修正為C3腎病。這類患者電鏡下觀察到上皮側(cè)“駝峰狀”沉積物。本中心研究發(fā)現(xiàn)61%的C3腎病患者ASO檢測陽性，特別是C3GN患者，進(jìn)一步提示感染可能是其發(fā)病的誘因之一。

四、治療

C3腎病治療原則是減少蛋白尿，延緩腎功能進(jìn)展。包括:(1)對癥支持治療:降壓、降脂，降壓以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑為主。(2)細(xì)胞免疫抑制治療方案:抑制過敏毒素的效應(yīng)(C3a、C5a)、抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答或炎癥反應(yīng)、減少抗體的產(chǎn)生?？蛇m用于保守治療無效，腎功能持續(xù)性進(jìn)展、蛋白尿無緩解患者，病理學(xué)上腎小球急性病變明顯(如新月體、毛細(xì)血管內(nèi)增生等)的患者，但目前尚無證據(jù)支持其有效性，可甲潑尼龍沖擊后續(xù)小劑量激素治療或間斷環(huán)磷酰胺沖擊，或口服嗎替麥考酚酯/他克莫司治療;抗CD20單抗治療適用于C3腎炎因子陽性者。(3)血漿療法:補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因的異常(如H因子缺乏等)者，C3腎炎因子陽性者可行血漿置換或輸注新鮮血漿。(4)抗補(bǔ)體C5治療:依庫珠單抗是抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，防止C5裂解為C5a和C5b，減少C5a的產(chǎn)生，從而阻斷膜攻擊復(fù)合物的形成及其溶細(xì)胞作用。有個案報道和小樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)有效，但尚無大樣本及長期預(yù)后研究證據(jù)支持。建議用于新近診斷的、病理主要表現(xiàn)為急性增殖性病變者(如新月體形成和毛細(xì)血管內(nèi)增殖)，輕度間質(zhì)纖維化，臨床上有血清肌酐、蛋白尿水平進(jìn)展和高水平的血清膜攻擊復(fù)合物的患者。(5)其他:針對不同病因治療，如單克隆免疫球蛋白相關(guān)者可針對單克隆免疫球蛋白病進(jìn)行治療。

作者：曾彩虹 單位：南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科