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《腎臟病與透析腎移植雜志》2016年第二期

摘要腹膜透析(PD)是終末期腎病(ESRD)患者有效的腎臟替代治療方式。傳統腹膜透析液(PDF)因高糖、低pH、高滲、葡萄糖降解產物(GDPs)等特點，生物相容性差，可導致腹膜結構和功能的破壞、炎癥反應、代謝紊亂等不良反應，限制PD技術的長期應用。pH中性、低GDPs的PDF具有更好的生物相容性，但價格昂貴，限制其推廣應用。因此，考慮到經濟因素，應合理選擇患者使用生物相容性好的PDF。本文就各類PDF的研究現狀、不同PDF的選擇做一綜述。關鍵詞腹膜透析液；生物相容性；應用腹膜透析(PD)進入臨床近50年，對終末期腎病(ESRD)患者的救治發揮了巨大作用。隨著PD技術的普及、PD患者生存期的延長，葡萄糖腹膜透析液(PDF)存在的問題逐漸凸顯，由于其高糖、高滲、低pH、含葡萄糖降解產物(GDPs)等特點，可誘導局部及系統性炎癥，破壞腹膜結構的破壞和功能，導致PD技術失敗。pH中性、低GDPs的PDF具有更好的生物相容性、可減輕炎癥反應、保護腹膜功能、有更好的超濾能力、代謝效應，但目前在減少腹膜炎的發生、提高遠期技術存活率及生存率方面待進一步證實。本文就不同PDF的特點、研究現狀及不同PDF的選擇作一綜述。

一、葡萄糖PDF存在問題

傳統PDF以葡萄糖為滲透劑、乳酸鹽為緩沖劑，高溫滅菌過程要求低pH以防止葡萄糖發生焦糖化，具有高糖、高滲、低pH的特點。主要存在問題:(1)葡萄糖能被腹膜吸收，滲透濃度維持時間短，尤其在高轉運、高平均轉運的患者難以維持良好的超濾功能。(2)低pH刺激腹膜可引起灌入痛。乳酸鹽降低腹膜間皮細胞(HPMC)的代謝及存活率，并降低腹腔白細胞功能，使腹腔對抗微生物入侵的能力減弱［1］。而且，乳酸鹽須經肝臟轉化成碳酸氫鹽，不適合肝臟疾病患者使用。乳酸鹽進入全身循環還可產生低血壓、心肌收縮力下降等不良反應。(3)傳統PDF制作和存儲過程中產生大量GDPs，GDPs誘導HPMC凋亡、細胞內過氧化氫及自由基形成，導致腹膜炎癥和損傷［2］。GDPs可誘導轉化生長因子β(TGF-β)及血管內皮生長因子(VEGF)的生成［1］，TGF-β和VEGF在腹膜纖維化和血管生成中起重要作用。葡萄糖和GDPs還促進晚期糖基化終末產物(AGEs)的形成，AGEs與腹膜細胞受體結合［3］刺激多種細胞因子釋放，誘導局部及系統性炎癥反應，亦可沉積于血管壁及腹膜間質，增加血管通透性，破壞腹膜結構及功能。(4)患者每日經葡萄糖PDF吸收約100～300g葡萄糖，促進肥胖、高血糖、胰島素抵抗、脂質代謝紊亂等代謝效應。基于以上原因，長期PD治療最終因腹膜結構的破壞和超濾功能的下降［4］導致PD技術失敗，甚至出現包裹性腹膜硬化癥(EPS)等嚴重并發癥，限制了PD的長期應用，含糖PDF也限制PD應用于糖尿病腎病及合并糖尿病的ESRD患者。

二、生物相容性較好的PDF

碳酸氫鹽腹透液碳酸氫鹽PDF以碳酸氫鹽、碳酸氫鹽/乳酸鹽為緩沖劑，pH中性，滲透劑仍為葡萄糖。過去由于碳酸氫根可與PDF中的鈣、鎂離子形成沉淀，因而未能作為緩沖堿，PDF雙室雙袋設計，將緩沖堿與葡萄糖滲透劑及電解質分開儲存，使用前預混合，解決了該問題，而且葡萄糖滲透劑在更低pH(2.8～3.2)狀態下高溫滅菌可減少GDPs的產生。目前主要有兩種碳酸氫鹽PDF，一種是Balance，以碳酸氫鹽為緩沖劑，另一種是Physioneal，以碳酸氫鹽/乳酸鹽為緩沖劑。相比葡萄糖PDF主要有以下優勢:(1)透析液pH呈中性，減輕PDF灌入痛;(2)保護腹膜功能:碳酸氫鹽PDF不含乳酸鹽、pH中性、GDPs低，降低對HPMC的毒性，減輕腹腔炎癥反應，減少對腹腔白細胞功能的抑制，研究表明碳酸氫鹽PDF可降低腹腔炎癥因子白細胞介素6(IL-6)及AGE水平、增強巨噬細胞變形功能［5］，有利于維持更接近生理狀態的Th1/Th2平衡，增強腹膜免疫功能，降低腹膜炎發生率［6］，從而保護腹膜結構和功能。CA125是由HPMC生產的一種糖蛋白，腹腔CA125絕大部分由HPMC分泌，分泌速率恒定，可反映HPMC密度，既往研究表明，應用碳酸氫鹽PDF可明顯升高腹透液CA125濃度［5］。balANZ研究是一項平行組設計、標簽開放的多中心隨機對照研究(RCT)［7－8］，主要參與單位來自澳大利亞、新西蘭和新加坡，共納入185例PD患者，隨訪2年，主要終點是殘余腎功能(RRF)的下降，次要終點是患者尿量保持時間、容量狀態、無腹膜炎存活率、技術存活率、患者生存率及不良事件。該研究顯示透析初碳酸氫鹽PDF組患者4h透析液/血清肌酐比高于對照組，并在隨訪2年期間保持穩定，而對照組明顯增加［8］。在透析初期碳酸氫鹽PDF組超濾量低于對照組，隨訪期間，實驗組超濾量明顯增加，對照組保持穩定，提示碳酸氫鹽PDF對腹膜有保護作用。(3)保護RRF:GDPs對腎小管上皮細胞有直接毒性，AGEs可直接沉積于腎臟，破壞細胞外基質結構和功能，還作為前炎性因子，誘導局部及系統性炎癥、誘導氧化應激，加速腎小球硬化進展、RRF的喪失，碳酸氫鹽PDF低GDPs、低AGEs因而有助于延緩RRF下降。balANZ研究表明pH中性、低GDPs透析液雖然不能延緩RRF的下降，但可推遲PD患者發生無尿時間［7］。Cho等［9］系統研究發現PH中性、低GDPs透析液組尿量更高，隨訪＞1年，碳酸氫鹽PDF保護RRF優于傳統PDF。目前關于碳酸氫鹽PDF保護RRF的結論并不一致，可能由于不同研究使用的生理透析液GDPs含量大相徑庭。碳酸氫鹽PDF降低腹膜炎發生率，減少抗生素使用，也是其保護RRF的可能原因。(4)臨床預后:balANZ研究發現pH中性、低GDP透析液可使腹膜炎發生率降低33%［7］，兩組不良事件相當，但對改善生存率、技術存活率并無優勢。另一項重要的RCT研究［10］及系統性研究［9］均未發現pH中性、低GDPs透析液在降低腹膜炎發生率方面的優勢，需要更大樣本的RCT證實。艾考糊精PDF艾考糊精是一種葡聚糖，分子量大，腹膜對其吸收率低。臨床上使用以7．5%艾考糊精為滲透劑的PDF，產生284mOsm/L膠體滲透壓，呈等滲性，超濾能力相當于4．25%葡萄糖PDF，超濾功能穩定持久，水鈉清除效果好，不含葡萄糖。主要有以下優勢:(1)良好的超濾功能:艾考糊精PDF有強大的超濾能力，長時間(10～16h)留腹超濾功能穩定，有利于PD患者容量管理，特別適用于腹膜轉運類型為高轉運和高平均轉運的患者。Finkelstein等［11］研究顯示對于高轉運類型的PD患者，短期應用艾考糊精PDF較4．25%葡萄糖PDF有明顯超濾優勢(401.6±79ml/dvs－6.98±57.2ml/d)，且在超濾衰竭的患者仍有強大的超濾優勢(373.8±58.9ml/dvs－239.7±151.0ml/d)。長期使用艾考糊精PDF，腹膜超濾功能可持續保持穩定，Takatori等［12］發現隨訪2年艾考糊精PDF始終保持與基線相當的超濾水平。腹膜炎時艾考糊精PDF仍可保持較葡萄糖PDF更良好地超濾功能［13］。(2)腹膜保護作用:Posthuma等［14］經過2年隨訪觀察，艾考糊精PDF組與葡萄糖PDF組患者腹膜功能均下降，但艾考糊精PDF組HPMC存活高于對照組。Davies等［15］研究表明，相比傳統PDF，艾考糊精PDF可延緩腹膜功能的惡化，延長PD治療時間。(3)代謝效應:艾考糊精經腹腔淋巴系統吸收，細胞內分解，吸收率僅25%。墨西哥一項RCT研究顯示［16］與葡萄糖PDF相比，糖尿病患者使用艾考糊精PDF可減少胰島素用量、降低空腹血糖及糖化血紅蛋白、三酰甘油水平。STARCH研究發現艾考糊精PDF可改善PD患者胰島素抵抗［17］。(4)RRF:艾考糊精PDF低GDPs、低AGEs，因而有利于保護RRF。應注意，雖然艾考糊精PDF良好的超濾功能可改善容量控制同時尚能較好保護RRF，但過度超濾會導致RRF下降［18］，準確評估容量很重要。(5)臨床預后:韓國一項回顧性研究顯示艾考糊精PDF可提高患者生存率(20%vs14%，P=0.006，HR0.69)及技術存活率(8.8%vs5.6%，P=0.030，HR0.6)［19］。臺灣一項單中心研究發現盡管艾考糊精PDF組較對照組合并高血壓、糖尿病的患者更多，腹膜轉運類型多為高轉運/高平均轉運類型，仍較傳統PDF組有更高的技術存活率和生存率［20］。但Cho等［21］系統性評價未發現艾考糊精PDF能改善技術存活率、生存率或減少腹膜炎的發生。氨基酸PDF氨基酸PDF以1.1%的氨基酸為滲透劑，乳酸鹽為緩沖劑，pH6.2，透析液中不含糖，具有較好的生物相容性。氨基酸PDF主要優勢在于經腹腔補充氨基酸，改善患者營養狀態，低GDPs也有利于更好地保護腹膜功能。本中心研究顯示［22］，隨訪3月，氨基酸PDF組血清白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白呈明顯上升而后保持穩定，標準蛋白氮分解率(nPNA)、瘦體重、前臂肌圍保持穩定，而對照組上述指標均逐漸下降。孫玉玲等［23］研究表明氨基酸PDF能更好維持HPMC在細胞存活能力、細胞黏附功能及蛋白合成等方面的功能。氨基酸PDF不足之處在于，氨基酸可經腹腔吸收，因此維持超濾時間較短，還可導致代謝性酸中毒，需常規使用堿性藥物，大劑量使用氨基酸PDF可引起明顯的消化道反應，抑制食欲，增加氮質負荷。當PD患者合并腹膜炎時，氨基酸PDF成為細菌生長良好的培養基，因此不建議其應用于腹膜炎患者。目前研究肯定氨基酸PDF在改善蛋白質代謝、人體成分等營養指標方面的作用，但尚未發現可改善生存率［24］。

三、新型PDF的挑戰

經濟成本高新型PDF較傳統PDF總體成本約增加50%［25］，削弱PD的經濟學優勢。按2014年百特及費森尤斯在美國的報價［25］，聯合使用新型PDF，CAPD患者每日4次交換，較傳統PDF費用增加92%，APD患者每日3次循環，費用增加53%。而值得注意的是，balANZ研究發現新型PDF組腹膜炎發生率明顯下降，對其經濟數據分析發現［26］，除去腹膜炎住院相關費用，新型PDF組2年平均費用較傳統PDF增加17804美元，在納入腹膜炎相關住院費用，排除非腹膜炎相關的極端異常值后，實驗組和對照組2年平均費用為49159美元和52009美元，兩組總體費用分別為57451美元和53930美元，提示新型PDF所帶來的高費用由降低腹膜炎相關費用抵消，新型PDF有望實現成本效益。目前關于新型PDF降低腹膜炎發生率結論尚不一致，現階段能否實現成本效益待進一步觀察驗證。改善預后有待確認RRF的變化受容量狀態影響大，放寬容量控制，可一定程度保護RRF，而過于嚴格地容量管理可能損失RRF。在進行新型PDF研究時，以尿量標準還是腎小球濾過率為標準定義RRF尚存爭議，因此得到新型PDF對RRF影響的一致結論有一定困難。如前所述，目前關于生物相容好的PDF減少腹膜炎的發生、提高遠期技術存活率及生存率方面仍需大樣本、長期隨訪研究證實，而在PD領域開展高質量的RCT研究有一定的困難，主要原因在于［27］:(1)PD患者數量相對較少，要得到足以有說服力的臨床預后指標(如技術生存率)，需募集1000～2000例患者完成RCT，研究執行困難且需耗費大量經濟成本;(2)相比藥物實驗的RCT，新型PDF的RCT研究需要更多來自患者的配合，招募入組相對困難;(3)由于移植、技術失敗、死亡、轉血液透析(HD)及ESRD患者本身由尿毒癥狀態帶來多種并發癥，失訪率較高，難以得到有說服力的結論。

四、PDF的合理選擇

生物相容性好的PDF有諸多優勢，但價格昂貴，目前在減少腹膜炎的發生、提高遠期技術存活率及生存率方面待進一步證實。就目前研究而言，以下患者從生物相容性好的PDF中可能獲益較大:(1)預期生存期長、短期內無腎移植計劃的患者:新型PDF優勢之一在于保護腹膜功能，延遲技術失敗、延長PD治療時間、減少EPS的發生，因此EPS高危患者可能從中獲益。既往研究顯示EPS隨腹透時間延長逐漸增加，透析時間低于3～4年的患者出現EPS的可能性很小，70%的EPS發生于PD5年以后［28］，對于預期生存期長且短期內移植可能性小的患者，生物相容性好的PDF可延長PD治療時間;(2)PDF灌入痛不耐受的患者:PDF灌入痛與其低pH有關，影響患者依從性和生活質量，建議PDF灌入痛不耐受的患者使用pH中性的PDF;(3)高轉運、容量超負荷及使用高滲PDF患者:艾考糊精PDF對于高轉運類型的PD患者的超濾優勢已得到公認，國際腹膜透析指南也推薦艾考糊精PDF應用于高轉運類型的PD患者。研究顯示在出現超濾衰竭及EPS前期，多數患者已采用3.86%葡萄糖PDF［29］，高滲高糖PDF可能是加速腹膜功能轉變的原因之一，因此建議腹膜超濾功能下降的患者使用艾考糊精PDF。(4)糖尿病腎病患者:終末期糖尿病腎病患者多合并營養不良，使用氨基酸PDF可改善營養狀態同時減輕糖負荷，艾考糊精PDF也可減輕患者糖負荷，因此糖尿病患者可優先選擇艾考糊精PDF及氨基酸PDF。但良好的血糖管理不僅在于控制高血糖，還須避免低血糖。IMPENDIA－EDEN研究數據顯示［30］低糖PDF較對照組低血糖事件發生率高(15例vs4例，其中實驗組有4例嚴重低血糖，對照組無嚴重低血糖)。因此建議使用艾考糊精PDF初期應減少胰島素用量、嚴密監測血糖。此外，艾考糊精代謝產物如麥芽糖可干擾葡萄糖脫氫酶技術檢測的血糖結果，造成假性高血糖，致使錯誤增加胰島素用量，導致低血糖發生，而且在停用艾考糊精PDF后其代謝產物需經2周才能完全排泄，故使用艾考糊精PDF應的患者應謹慎選擇血糖監測設備和方法。(5)急性腎損傷(AKI)患者:AKI患者多合并高分解代謝狀態，采用氨基酸PDF，經腹腔補充必須氨基酸可提供營養支持，改善患者營養狀態［31］。當AKI合并肝衰竭狀態，可限制乳酸鹽轉化為碳酸氫鹽，使用乳酸鹽PDF會加重代謝性酸中毒，研究顯示當AKI患者出現休克、組織灌注不良，碳酸氫鹽PDF利于維持體內酸堿平衡、降低體內乳酸水平［32］，宜選用碳酸氫鹽PDF。(6)聯合使用新型PDF:艾考糊精和氨基酸PDF每日僅使用1次，不同PDF各有優勢，聯合應用多種新型PDF的方案可充分發揮不同PDF的優勢。Lui等［33］報道聯合使用艾考糊精PDF、碳酸氫鹽PDF及氨基酸PDF，經過1年的隨訪，實驗組始終保持更高的尿量水平及溶質清除水平，血脂聯素水平、透析液CA125、脂聯素水平也高于對照組。該研究組進一步擴大隨訪時間，在隨訪1年后將實驗組改為傳統PDF，繼續隨訪半年，實驗組腹膜保護標記物較前下降，但仍高于對照組［34］。小結:生物相容性好的PDF潛在優勢強大，在目前臨床證據尚不充足又面臨經濟因素時，應合理選擇PD治療以達到醫療和經濟學效果最大化。目前證據支持生物相容性好的PDF應用于有良好的RRF、生存預期長、灌入痛不耐受及腹膜轉運類型為高轉運的患者。關于血糖控制仍存在爭議，經濟因素也限制其推廣，但隨著新型PDF的擴大使用，經濟成本可能隨之逐漸下降。

作者：婁麗璇  俞雨生 單位：南京軍區南京總醫院腎臟科