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《心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志》2015年第五期

動脈粥樣硬化和血栓形成是急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)病基礎(chǔ)，因此，抗動脈粥樣硬化治療和抗血栓是治療ACS的重要措施。他汀類調(diào)脂藥物治療冠心病具有良好臨床效益，能明顯降低心血管事件的危險，抗血小板治療能夠降低心肌梗死、卒中及支架內(nèi)血栓和缺血事件的發(fā)生率，因此，臨床常使用他汀類藥物與抗血小板聚集藥聯(lián)合治療ACS。部分他汀的藥物是經(jīng)細(xì)胞色素（CYP）3A4途徑代謝，如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀，這與氯吡格雷的激活途徑相同，二者聯(lián)合是否會共同作用肝臟CYP4503A4酶而抑制抗血小板作用在國際上仍存在爭議，部分學(xué)者認(rèn)為會降低氯吡格雷抗血小板活性，另外有學(xué)者認(rèn)為不會影響。本文筆者觀察他汀類藥物對氯吡格雷抗血小板活性的影響，他汀藥物以細(xì)胞色素（CYP）3A4途徑代謝的辛伐他汀及不以細(xì)胞色素（CYP）為代謝途徑的普伐他汀為研究對象，以期為他汀類藥物聯(lián)合氯吡格雷的合理性提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果分析如下。

1資料與方法

1．1一般資料本組觀察的90例確診為ACS的患者是我院2012年1月至2013年12月收治的，按隨機數(shù)字表分為氯吡格雷組（Ⅰ組）組、氯吡格雷組聯(lián)合辛伐他汀組（Ⅱ組）、氯吡格雷組聯(lián)合普伐他汀組（Ⅲ組），每組各30例，Ⅰ組男22例，女8例，年齡60～80（68．4±6．6）歲，其中不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）9例，急性非ST段抬高心肌梗死（NSTE－MI）9例，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）12例，Ⅱ組男20例，女10例，年齡60～80（69．2±6．3）歲，其中UAP10例，NSTEMI8例，STEMI12例；Ⅲ組男20例，女10例，年齡60～80（70．5±5．5）歲，其中UAP9例，NSTEMI10例，STEMI11例，三組患者一般資料差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1．2入組標(biāo)準(zhǔn)符合ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；入組前未接受抗血小板、抗凝及溶栓藥物治療；沒有嚴(yán)重心功能不全、糖尿病、肝腎功能不全及血液系統(tǒng)疾病；醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)研究，患者知情同意，愿意配合實驗進行治療與檢查。

1．3治療方法三組患者均給予常規(guī)藥物治療，口服阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批號20111202）100mg／d，根據(jù)病情選用β－阻滯劑、硝酸脂類、鈣離子拮抗劑、降壓藥，氯吡格雷（杭州賽諾非公司，批號9123），75mg／d，1次／d，口服，Ⅰ組不給于他汀類藥物，Ⅱ組再給予辛伐他?。ê贾菽硸|中國制藥有限公司生產(chǎn)，批號960508）治療，5mg／d，1次／d，口服，Ⅲ組再給予普伐他?。ㄈ毡救仓扑幹晔綍缟a(chǎn)，批號040904）治療，40mg／d，1次／d，口服，三組均觀察3d。

1．4觀察指標(biāo)檢測患者治療前、治療3d后血漿血小板α顆粒膜蛋白（CD62P）、溶酶體顆粒膜糖蛋白（CD63）及血小板最大聚集率（MPAR），CD62P、CD63采用ELISA方法測定，采用比濁法測定MPAR。

1．5統(tǒng)計處理采用SPSS10．0進行統(tǒng)計分析，CD62P、CD63、MPAR以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x珚±s）表示，進行組間及組內(nèi)的t檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組治療3d后CD62P、CD63及MPAR均較治療前明顯下降（P均＜0．01），且治療前后三組患者CD62P、CD63、MPAR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0．05（，見表1。

3討論

急性冠脈綜合征（ACS）主要以動脈粥樣硬化和血栓形成為基礎(chǔ)，保守治療方法常采用抗動脈粥樣硬化和抗血小板治療，臨床使用最多的藥物是他汀類調(diào)脂藥（辛伐他汀、普伐他?。┖袜玎胚拎ゎ愌苌锫冗粮窭?，他汀類藥物不僅能有效調(diào)脂，還具有抗炎、抗增生、抗遷移、抗血小板聚集和穩(wěn)定粥樣硬化斑塊等作用，能夠有效防止心血管事件的發(fā)生［6，7］，有助于改善心血管疾病的預(yù)后。氯吡格雷的抗血小板活性的機制是經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）氧化，主要是經(jīng)CYP3A4和3A5關(guān)鍵酶活化，成為有活性的抗血小板物質(zhì)，而他汀類藥物中的阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀也是經(jīng)CYP3A4關(guān)鍵酶代謝后成為有活性的抗血小板物質(zhì)。辛伐他汀是選擇性的HMG－CoA還原酶抑制藥，能夠降低肝微粒體CYP含量及CYP3A4活性，經(jīng)CYP3A4代謝，可能與CYP3A4的底物和抑制劑發(fā)生作用降低效價或出現(xiàn)不良反應(yīng)，而普伐他汀為非CYP途徑代謝的藥物。氯吡格雷是臨床常用的抗血小板聚集藥，同樣是經(jīng)肝臟CYP4503A4酶代謝為具有活性的物質(zhì)，從而降低血小板血栓形成［13］。因此，氯吡格雷與不同代謝途徑的他汀類藥物可能存在配伍禁忌，阿托伐他汀可能消弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力，而且隨著阿托伐他汀劑量的增加消弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力進一步增強，導(dǎo)致氯吡格雷激活受阻，降低抗血小板活性，但臨床觀點不盡相同。

Lau等［14］和Neubauer等［15］的研究表明，氯吡格雷和阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用時，氯吡格雷的抗血小板活性降低了，但另有研究表明，無證據(jù)顯示阿托伐他汀和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用會對氯吡格雷抗血小板聚集功能產(chǎn)生不利影響，氯吡格雷和阿托伐汀聯(lián)合應(yīng)用并未增加心臟缺血事件的發(fā)生率，亦未增加整體死亡率［16－18］血小板活化的標(biāo)記物包括CD62P、CD63、糖蛋白（GP）Ib／Ⅲa、GPIb－V－IX及血小板因子4（PF4）等，CD62P是一種血小板α顆粒膜蛋白，是血小板活化的特異標(biāo)志物，CD63被認(rèn)為是一種比CD62P更為敏感的血小板活化標(biāo)志物，二者指標(biāo)能夠靈敏、準(zhǔn)確，可特異性地評價血小板活化的程度血小板的活化程度。本研究結(jié)果顯示，氯吡格雷組、氯吡格雷聯(lián)合辛伐他汀組、氯吡格雷聯(lián)合普伐他汀組治療3d后CD62P、CD63及MPAR均較治療前明顯下降，且治療前后三組患者CD62P、CD63、MPAR差異不明顯，因此短期使用常規(guī)劑量他汀類藥物聯(lián)合氯吡格雷治療ACS征不會降低氯吡格雷的抗血小板聚集效應(yīng)，均使血小板的活化程度指標(biāo)明顯降低，且安全性良好，因此不同代謝途徑的他汀類藥物聯(lián)合氯吡格雷具有可行性，但本文作者只觀察短期及常規(guī)劑量他汀藥物對氯吡格雷的影響，大劑量或長期使用他汀類藥物是否會有影響有待進一步研究。

作者：張洪淞 劉明遠(yuǎn) 韓梅 陳鋒 趙錦程 白雪 楊玉 楊光遠(yuǎn) 單位：佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)一科 佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室