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摘要:心臟病變是肢端肥大癥患者最常見且最嚴(yán)重的合并癥，是患者最主要的死亡原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。心臟病變主要表現(xiàn)為左心室及室間隔肥厚、左心室舒張功能障礙、心室腔增大、瓣膜疾病、心力衰竭等。超聲心動(dòng)圖是臨床中評(píng)估肢端肥大癥患者心臟病變的一線方法，但心肌纖維化、心肌水腫、區(qū)域性灌注減低及區(qū)域心肌運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等近年來新發(fā)現(xiàn)的病變無法由超聲心動(dòng)圖評(píng)估。隨著技術(shù)的更新進(jìn)展，心臟磁共振目前已可精確測(cè)量以上心臟病變，并成為評(píng)估心肌纖維化及左心室質(zhì)量及功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

關(guān)鍵詞:心臟磁共振肢端肥大癥心肌纖維化心肌肥厚

肢端肥大癥患者由于血中過量生長(zhǎng)激素(growthhormone，GH)及胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin－likegrowthfactor1，IGF－1)的長(zhǎng)期慢性刺激，導(dǎo)致全身各系統(tǒng)臟器增生肥大［1］。患者臨床主要表現(xiàn)為面容改變、手足肢端增粗、高血壓、糖耐量改變等。心臟是肢端肥大癥患者全身各系統(tǒng)中受累最嚴(yán)重的器官，該類患者心臟病變被統(tǒng)稱為“肢端肥大癥性心肌病”［2～6］。超聲心動(dòng)圖是臨床中評(píng)估肢端肥大癥患者心臟病變的一線方法，可發(fā)現(xiàn)病變包括心臟左心室及室間隔肥厚、左心室舒張功能下降、多心室腔擴(kuò)大、升主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑增寬、瓣膜狹窄及關(guān)閉不全等［4］。但近年來最新研究發(fā)現(xiàn)，心肌纖維化、心肌灌注減低、心肌水腫、區(qū)域心肌運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等病變?cè)诤艽蟪潭壬嫌绊懟颊呱钯|(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率，以上所述病變無法應(yīng)用超聲心動(dòng)圖作出準(zhǔn)確測(cè)量及評(píng)估［5］。隨著組織特性成像技術(shù)(mapping)及心肌延遲強(qiáng)化等技術(shù)的發(fā)展，心臟磁共振(cardiacmagnetreso-nanceimaging，CMRi)對(duì)心臟病變的評(píng)估變得更加全面，且檢查范圍可完全覆蓋以上心臟病變［7～13］。目前CMRi已憑借其結(jié)果的高精確度、可重復(fù)性好及低變異度成為了臨床上評(píng)估心肌纖維化、心臟功能及左室質(zhì)量的“金標(biāo)準(zhǔn)”［14～16］。國外幾所大型醫(yī)學(xué)中心已應(yīng)用CMRi對(duì)肢端肥大癥患者心臟病變進(jìn)行了研究及隨訪［7～13］。而國內(nèi)目前仍無應(yīng)用CMRi對(duì)肢端肥大癥患者進(jìn)行心臟病變的研究。

一、肢端肥大癥患者心臟病變

1．心臟病變總述:

心臟病變是肢端肥大癥患者最常見且最嚴(yán)重的合并癥，是患者死亡的最主要原因［5，17，18］。隨病程延長(zhǎng)，患者發(fā)生心臟病變的概率逐漸增加，病程超過10年的肢端肥大癥患者絕大多數(shù)發(fā)生心血管系統(tǒng)病變;高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等危險(xiǎn)因素可加速肢端肥大癥患者心臟病變的發(fā)生及惡化。若肢端肥大癥患者未經(jīng)任何有效治療，幾乎所有患者將于診斷后15年內(nèi)死亡［5，6，17］。GH及IGF－1可直接作用于心肌細(xì)胞上的特殊受體，增加心肌細(xì)胞內(nèi)RNA復(fù)制及蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)心肌細(xì)胞體積增大并導(dǎo)致心肌肥厚發(fā)生［19～21］;GH可促進(jìn)膠原蛋白在心肌細(xì)胞間質(zhì)沉積并導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化形成，影響心臟舒張及收縮功能;GH可導(dǎo)致心肌細(xì)胞間質(zhì)中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而發(fā)生心肌細(xì)胞無菌性炎性反應(yīng)而破壞細(xì)胞收縮功能［22］;過量GH可激活腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)，引起全身鈉水潴留，致動(dòng)脈血壓升高及心臟后負(fù)荷增加，如此長(zhǎng)期作用導(dǎo)致心肌肥厚、心腔擴(kuò)大及心臟功能受損［5］。以上所述內(nèi)在機(jī)制的綜合作用導(dǎo)致肢端肥大癥患者心臟病變大致呈現(xiàn)為3個(gè)發(fā)展階段［5，23］:①心肌向心性肥厚而心臟功能正常或增強(qiáng);②心肌肥厚加重且心房心室腔增大，靜息狀態(tài)下舒張功能下降而運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下收縮功能下降;③心臟結(jié)構(gòu)進(jìn)一步受累，心臟收縮功能及舒張功能均顯著下降，最終發(fā)展為充血性心力衰竭。

2．心臟結(jié)構(gòu)病變:

肢端肥大癥患者心臟結(jié)構(gòu)病變主要表現(xiàn)為左心室及室間隔心肌肥厚、心房心室腔擴(kuò)大、心臟瓣膜狹窄或關(guān)閉不全、升主動(dòng)脈及主肺動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑增粗［2，5，23］。既往關(guān)于心臟結(jié)構(gòu)病變的超聲心動(dòng)圖研究較為充分，心肌肥厚(20%～90%)及心腔擴(kuò)大(20%)是患者最常見的心臟早期結(jié)構(gòu)病變，該結(jié)構(gòu)病變可發(fā)生在心臟功能障礙之前［2，4～6，17，21～23］。GH及IGF－1水平升高與心臟結(jié)構(gòu)病變密切相關(guān)，年齡增加及病程延長(zhǎng)是心臟結(jié)構(gòu)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。心肌纖維化也是肢端肥大癥患者心臟病變較為常見的表現(xiàn)，是指在心肌的正常組織結(jié)構(gòu)間膠原纖維過量積聚導(dǎo)致心臟組織中膠原纖維濃度顯著升高。心肌肥厚及心肌纖維化是心室重構(gòu)的主要原因，影響心臟的收縮及舒張功能。

3．心臟功能障礙:

心臟舒張功能下降是肢端肥大癥患者心臟功能下降的主要表現(xiàn)，在患者心臟病變的早中期即可發(fā)生;此階段由于患者心臟處于高活性狀態(tài)，收縮功能可正常甚至增強(qiáng)［5］。隨心臟病變進(jìn)一步發(fā)展，心臟間質(zhì)膠原沉積及纖維化以及心肌細(xì)胞的炎癥破壞，導(dǎo)致心臟舒張功能進(jìn)一步下降，并影響心臟收縮功能。若患者仍未進(jìn)行治療，血液循環(huán)中GH及IGF－1未得到有效控制，患者心臟收縮功能將進(jìn)一步下降而導(dǎo)致臨床心功能不全甚至心力衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡［5，17］。肢端肥大癥患者心臟收縮功能異常還可表現(xiàn)為左心室收縮同步性受損(leftventric-ulardyssynchrony，LVD)。LVD指左心室不同區(qū)域心肌收縮時(shí)發(fā)生不協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，可導(dǎo)致心臟射血分?jǐn)?shù)下降及舒張功能障礙并可作為心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LVD與左心室肥厚關(guān)系密切，可發(fā)生在左心室功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生異常之前，因此可作為肢端肥大癥患者心臟早期病變的觀察指標(biāo)之一。

二、心臟磁共振的優(yōu)勢(shì)

集Mapping技術(shù)、延遲強(qiáng)化技術(shù)、心肌灌注成像技術(shù)、電影序列等于一身的CMRi具有多序列、任意平面成像、時(shí)間空間分辨率高、無電離輻射、客觀記錄、可重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)，而且可在單次掃描中可完成心臟各個(gè)腔室結(jié)構(gòu)、各分段收縮舒張功能、心肌活性及心肌纖維化的評(píng)估，正在越來越多的應(yīng)用于臨床中［12］。CMRi對(duì)心腔容量的計(jì)算不基于任何數(shù)據(jù)模型，因而成為評(píng)價(jià)心腔容量和心肌質(zhì)量最準(zhǔn)確的技術(shù)。目前CMRi已成為診斷心肌纖維化、左心室質(zhì)量及功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”［14～16］。CMRi特有的對(duì)心肌纖維化、右心室結(jié)構(gòu)及功能評(píng)估、心肌活性評(píng)估、心臟分段結(jié)構(gòu)及功能等評(píng)估為心臟病變的超早期評(píng)估及全面評(píng)估提供了可能。心肌纖維化可通過延遲強(qiáng)化技術(shù)進(jìn)行評(píng)估診斷。患者靜脈注射釓對(duì)比劑后，釓可較快地通過毛細(xì)血管壁彌散至組織細(xì)胞間隙，但不能進(jìn)入結(jié)構(gòu)正常的心肌細(xì)胞內(nèi);隨灌注時(shí)間延長(zhǎng)，細(xì)胞間隙對(duì)比劑濃度可迅速下降，延遲掃描時(shí)則不表現(xiàn)為強(qiáng)化。心肌纖維化患者心肌細(xì)胞間質(zhì)中含有大量膠原纖維，間質(zhì)空間增大，導(dǎo)致對(duì)比劑在間質(zhì)中停留時(shí)間延長(zhǎng)，因此在延遲強(qiáng)化掃描時(shí)表現(xiàn)為纖維化的部分心肌呈高信號(hào)。電影序列可以存儲(chǔ)心臟運(yùn)功狀態(tài)的動(dòng)態(tài)圖像，清晰顯示心室運(yùn)動(dòng)及形態(tài)等信息，經(jīng)電腦測(cè)算后可得到心室質(zhì)量及質(zhì)量指數(shù)、心室容積、射血分?jǐn)?shù)、心排出量等結(jié)果，其應(yīng)用可顯著提高測(cè)算的時(shí)間及空間分辨率，并實(shí)現(xiàn)心臟功能左右心室分別評(píng)估。超聲心動(dòng)圖將左心室假定為幾何球體計(jì)算，在心肌肥厚、室壁瘤形成及心肌梗死時(shí)，心室容積有較大誤差，而CMRi采用疊加算法逐層勾畫，不需要假設(shè)球體直接計(jì)算心室體積，保證了心臟功能測(cè)量結(jié)果的可靠性［7］。心肌灌注成像觀察釓對(duì)比劑通過心肌時(shí)的信號(hào)改變，信號(hào)減低時(shí)則提示該部分為缺血心肌，其可在心臟超聲探及梗死前發(fā)現(xiàn)區(qū)域化心肌灌注減低，早期協(xié)助診斷心肌缺血。mapping可以直接對(duì)心肌組織的T1/T2值進(jìn)行定量測(cè)量，并計(jì)算心肌細(xì)胞外容積(extracellularvolume，ECV)，而ECV占整個(gè)心肌組織的百分比改變與心肌纖維化相關(guān)。Mapping還可定量記錄各區(qū)域心肌特征數(shù)值，減少傳統(tǒng)評(píng)估的主觀性，增加評(píng)價(jià)的可重復(fù)性，協(xié)助縱向研究心臟病變的整個(gè)病理生理過程。

三、心臟磁共振對(duì)肢端肥大癥患者心臟病變?cè)u(píng)估

CMRi在肢端肥大癥患者心臟病變的評(píng)估已涉及左心室質(zhì)量、左心室質(zhì)量指數(shù)、心室壁厚度、左心室容積、心室收縮功能及舒張功能、心肌纖維化、心肌細(xì)胞外容積等。以上指標(biāo)的應(yīng)用使得肢端肥大癥患者心臟結(jié)構(gòu)及功能的評(píng)估更加精確，且對(duì)患者心臟病變術(shù)前評(píng)估及術(shù)后隨訪更為全面。

1．左心室肥厚:CMRi可發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者左心室壁及室間隔增厚，左心室質(zhì)量及左心室質(zhì)量指數(shù)增加。超聲心動(dòng)圖診斷肢端肥大癥患者左心室肥厚的發(fā)生率為20%(年輕且病程短的患者)～90%(合并高血壓且病程長(zhǎng)的患者)，而CMRi對(duì)左心室肥厚的診斷率與超聲心動(dòng)圖存在差異。Silva等［8］納入40例活動(dòng)期肢端肥大癥患者進(jìn)行CMRi評(píng)估后發(fā)現(xiàn)左心室肥厚發(fā)生率為5%，遠(yuǎn)低于同組超聲心動(dòng)圖所示(31%)。而Bogazzi等［7］對(duì)14例初治患者的CMRi研究中發(fā)現(xiàn)左心室肥厚發(fā)生率(72%)卻遠(yuǎn)高于超聲心動(dòng)圖所示發(fā)生率(36%)，且該組CMRi可診斷出超聲心動(dòng)圖所示全部左心室肥厚患者。兩研究中診斷心室肥厚的CMRi標(biāo)準(zhǔn)不同是導(dǎo)致診斷率不一致的最主要原因，前者應(yīng)用Maceira及Macedo提出的左心室肥厚CMRi診斷標(biāo)準(zhǔn)，該臨界值基于南美洲及歐洲人群，適用人群范圍較后者更為廣泛。其次，超聲心動(dòng)圖算法將心臟看作為扁橢球模型，可能高估高血壓患者及心肌病患者的左心室肥厚發(fā)生率。因此，左心室肥厚實(shí)際發(fā)生率可能低于超聲心動(dòng)圖對(duì)左心室肥厚的診斷率［8］。

2．心臟收縮功能:肢端肥大癥患者就診時(shí)心臟病變多處于早中期階段，因此心臟收縮功能障礙發(fā)生率較低而舒張功能障礙較為常見。既往CMRi研究結(jié)果表明，活動(dòng)期肢端肥大癥患者入院時(shí)心臟收縮功能下降發(fā)生率為0，與同組超聲心動(dòng)圖評(píng)估的發(fā)生率一致［7～10］。

3．心臟脂肪沉積:肢端肥大癥患者病程中全身脂肪發(fā)生再分布，主要表現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪及皮下脂肪量減少，而肝內(nèi)脂質(zhì)沉積及骨骼肌間脂肪量增加。糖耐量異常可加速患者體內(nèi)脂肪再分布，而心臟病變一直被推測(cè)為與心肌間脂肪沉積有關(guān)。Winhofer等［13］對(duì)心臟脂質(zhì)成分進(jìn)行分析后指出，肢端肥大癥患者心臟脂質(zhì)含量并未增加，甚至較對(duì)照組患者稍有下降;據(jù)此可知心臟間質(zhì)并未發(fā)生明顯脂質(zhì)沉積，且脂肪再分布可能與肢端肥大癥患者心臟病變無關(guān)。

4．心肌纖維化:心肌纖維化是心臟功能障礙的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，20世紀(jì)幾項(xiàng)尸檢研究發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者心肌纖維化發(fā)生率在50%以上［7］。CMRi診斷心肌纖維化以增強(qiáng)相心肌發(fā)生延遲強(qiáng)化為診斷標(biāo)準(zhǔn)，是診斷心肌纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。肢端肥大癥患者CMRi診斷心肌纖維化發(fā)生率約為0～13．5%，與近期等對(duì)多種族健康志愿者心臟纖維化的發(fā)現(xiàn)率(9．2%)接近，但遠(yuǎn)低于尸檢研究結(jié)果［7，8］。由于尸檢研究當(dāng)時(shí)對(duì)于肢端肥大癥不能做到早期診斷且無有效治療方法，因此患者循環(huán)中長(zhǎng)期未控制的高水平GH以及全身多系統(tǒng)合并癥可促進(jìn)心肌纖維化形成。雖然CMRi是心肌纖維化最精確的影像學(xué)評(píng)估方法，但其仍可能無法顯示間質(zhì)膠原的早期沉積，因此CMRi未探查到心肌纖維化并不一定代表纖維化在組織學(xué)上不存在。進(jìn)一步的心肌組織學(xué)證據(jù)及其與CMRi表現(xiàn)的相關(guān)性研究有待進(jìn)行。

5．心肌水腫:對(duì)肢端肥大癥患者心臟病變的組織學(xué)研究表明，心肌水腫是患者心臟病變常見的組織學(xué)特征，提示心臟功能的下降。組織水腫在T2Mapping相呈現(xiàn)高信號(hào)，曾用于心臟移植后的心臟排斥反應(yīng)的精確研究。Gouya等［9］應(yīng)用CMRi對(duì)15例肢端肥大癥患者T2Mapping進(jìn)行研究后指出，患者術(shù)前的心肌T2值較志愿者明顯增高，提示患者心肌水腫在肢端肥大癥患者中普遍存在。

6．患者治療后心臟病變隨訪:肢端肥大癥患者經(jīng)過生長(zhǎng)抑素類似物治療后半年，左心室質(zhì)量及左心室質(zhì)量指數(shù)有所下降，左心室肥厚較前好轉(zhuǎn)，生化治愈的患者較未治愈患者的左心室質(zhì)量指數(shù)下降程度更大［11］。其他指標(biāo)方面，治愈患者與未治愈患者在術(shù)后遠(yuǎn)期的改善程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者治療后近期與遠(yuǎn)期的改善程度存在差異。Andreassen等［10］對(duì)肢端肥大癥患者手術(shù)后近期(3個(gè)月)進(jìn)行CMRi隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者心臟病變并非呈現(xiàn)一直好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，而是在術(shù)后近期經(jīng)歷一過性的惡化，表現(xiàn)為患者心室擴(kuò)大、左心室收縮功能下降、左心室質(zhì)量指數(shù)增加及血漿心房鈉尿肽水平增加。Gouya等［9］指出，肢端肥大癥患者心肌T2Mapping值在手術(shù)后8天內(nèi)即可迅速下降，其下降程度與GH及IGF－1下降顯著相關(guān)。該研究表明心肌間質(zhì)水含量在術(shù)后即刻出現(xiàn)顯著降低，心肌水腫的消退可作為肢端肥大癥患者好轉(zhuǎn)的早期隨訪指標(biāo)。

四、展望

CMRi依賴T1/T2Mapping技術(shù)、延遲強(qiáng)化技術(shù)、心肌灌注成像技術(shù)等對(duì)左心室質(zhì)量、心臟收縮/舒張功能、心臟分節(jié)段結(jié)構(gòu)及心肌纖維化做出客觀精確評(píng)估，近年來逐漸應(yīng)用于患者心臟病變?cè)u(píng)估，并成為評(píng)估心肌肥厚、心室功能及心肌纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于其在神經(jīng)外科尤其是垂體外科的應(yīng)用研究較少，且其結(jié)果與超聲心動(dòng)圖所示心臟改變存在一定的差異，CMRi是否可作為肢端肥大癥患者心臟術(shù)前評(píng)估及術(shù)后隨訪的首選方法仍需研究證實(shí)，需要開展更大樣本量及前瞻性研究。

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作者：郭曉鵬 幸兵 單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科