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《醫學研究與教育雜志》2014年第二期

1肥大細胞在抗細菌感染中的作用

曹志然等[8]采用豬布魯菌S2株感染小鼠骨髓源性肥大細胞，發現在感染后的1h，肥大細胞發生了明顯的脫顆粒現象，在感染后12h檢測到了IL-1、IL-6和組胺的釋放；RT-PCR和流式細胞儀檢測發現S2株感染后12h促進了TLR4mRNA和細胞膜表面TLR4蛋白的表達。激光共聚焦顯微鏡檢查發現：S2株并未被肥大細胞攝入到細胞內，而是黏附在細胞膜的表面。TLR4位于細胞表面，主要識別LPS，LPS是布魯菌的主要病原相關分子模式[9]。該研究結果表明，布魯菌可通過TLR4識別并粘附在肥大細胞表面，并激活肥大細胞促進其活化和細胞因子的釋放。Abraham等[10]研究發現，GPI錨定蛋白CD48是肥大細胞表面與大腸桿菌表達的菌毛粘附分子FimH結合的特異性受體。一旦I型菌毛與肥大細胞CD48結合，可引起肥大細胞強有力的胞吞和胞吐反應，肥大細胞釋放炎性介質同時粘附的細菌被膜包裹，這表明肥大細胞參與機體抗大腸桿菌的免疫反應。Echtenacher等[11]觀察盲腸結扎穿孔法(caecumligationandpuncture，CLP)所致的小鼠急性化膿性腹膜炎模型，結果表明缺乏肥大細胞的W/Wv小鼠感染后的死亡率明顯高于正常對照小鼠，通過給W/Wv小鼠腹腔內移植正常肥大細胞，從而重建W/Wv小鼠的肥大細胞功能，W/Wv小鼠的生存率明顯增加。研究發現，用抗TNF-α抗體阻斷TNF-α后，肥大細胞對感染小鼠的保護作用明顯減弱，提示TNF-α在肥大細胞抵御細菌感染中發揮重要作用。

2肥大細胞在抗病毒感染中的作用

病毒或一些病毒產物可以通過激活肥大細胞、釋放炎癥介質加重機體的變態反應，如一些哮喘患者接觸到呼吸道病毒時哮喘加重。肥大細胞對于病毒的作用，既能夠在病毒侵入早期參與機體固有免疫應答，識別、吞噬、殺滅病毒，又能夠為病毒復制、轉錄以及逃避免疫應答提供場所。Patella等[12]研究表明，肥大細胞在人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）的持續感染中發揮了重要作用。研究發現HIV患者的淋巴結中有大量肥大細胞聚集。HIV的衣殼蛋白gp120，可以與肥大細胞膜上FcεRⅠ分子上的IgE重鏈可變區結合，起到類似于病毒性蛋白的超抗原作用，使肥大細胞表面的IgE受體發生交聯，繼而激活細胞膜內一系列酶，從而發生一系列生化反應，合成白三烯等生物活性物質，并促使FcεRⅠ+肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、IL-4等調理性介質。IL-4可促進體液中IgE、IgG1、IgG2b和IgG3的合成與分泌，從而增強適應性免疫應答，發揮抗病毒感染免疫而控制病毒感染[13-14]。肥大細胞及其前體細胞可以被一些病毒感染，如巨細胞病毒、腺病毒、骨痛熱病毒、甲型流感病毒等。在被呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV）和副流感病毒1型感染的牛河嚙齒類動物模型中，肥大細胞的數目和功能發生了改變，表明該病毒刺激了肥大細胞的活化[15]。Castleman等[16]研究發現，被仙臺病毒感染的肥大細胞可釋放組胺等活性物質，且感染后肥大細胞的數量也顯著增加，但其機制尚不清楚。

3肥大細胞在抗感染中的作用機制

肥大細胞在機體抵御病原體感染中，通過參與固有免疫應答和適應性免疫應答發揮著重要作用。大多數情況下能夠對機體產生保護作用，但有時也會對機體產生損傷。3.1肥大細胞對機體的保護作用病原體侵入機體時，肥大細胞受到刺激參與固有免疫應答和適應性免疫應答。

3.1.1通過受體能直接識別病原體肥大細胞能直接識別病原微生物或其產物，并且能直接識別和機體自衛蛋白（如免疫球蛋白、補體成分）結合的細菌，并和他們相互作用[17]。肥大細胞表面除了表達IgGFcγRⅡ、IgGFcγRⅢ、IgEFcεRⅠ及C-kitR等受體外，肥大細胞還可表達TLR1、TLR2、TLR4、TLR8、TLR9等。TLR可識別病原相關分子模式，多種細胞因子和細菌表面結構可調節這些TLR的表達[18]。肥大細胞的表面分子CD48能廣泛地檢測到各種不同的細菌，促進肥大細胞脫顆粒。但是細菌和肥大細胞間的物理接觸對肥大細胞的應答不是必需的，因為細菌釋放的細菌毒素和細胞壁成分能從上皮屏障滲透進去，從而激活位于黏膜下層的肥大細胞[19-20]。根據特定受體配體的相互作用，肥大細胞對不同毒素的反應也是不同的，每一種細菌產物誘發的肥大細胞對宿主免疫應答的反應也是獨一無二的[21]，例如肥大細胞表達的TLR2參與抗結核分枝桿菌的感染，TLR2(-/-)小鼠顯示分枝桿菌負荷增加、募集的骨髓細胞和促炎細胞因子的產生均減少。TLR2(+/+)肥大細胞比TLR2(-/-)的肥大細胞能夠更好地控制感染，促進了骨髓的正常分化及促炎細胞因子的產生。此外，給TLR2(-/-)小鼠轉移TLR2(+/+)肥大細胞后，可上調肺部IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，增強Th1應答和激活CD8+T細胞轉移到肺部[22]。結果表明在保護性免疫中，通過TLR2活化肥大細胞可以補償保護性免疫的缺陷。

3.1.2通過吞噬與非吞噬途徑殺滅病原體肥大細胞廣泛存在于機體與外界環境直接接觸的部位，如皮膚、黏膜、淋巴、血管等，可通過胞吞作用直接殺滅入侵的病原體，參與機體防御反應，還能降解潛在的有毒的內源性調節因子，比如ET-1和神經加壓素，但是肥大細胞對李斯特菌的吞噬能力非常低[23]。此外，肥大細胞遇到細菌后可伸出的胞外捕獲器，在細胞外殺菌[24]。

3.1.3釋放大量的促炎因子，募集其他炎細胞，啟動早期炎癥反應機體在抵御病原體感染時，主要通過TNF-α起作用，肥大細胞是唯一能儲存TNF-α的免疫細胞，因此TNF-α的快速釋放是肥大細胞激活的標志，當肥大細胞受到病原體刺激后通過脫顆粒釋放TNF-α。肥大細胞可通過分泌TNF-α，上調E選擇素和血管細胞間粘附分子-1（vascularcelladhesionmolecule1，VCAM-1）來募集樹突狀細胞和中性粒細胞，前者在啟動適應性免疫應答中具有重要作用，后者能直接殺傷細菌。TNF-α能引起很多炎性細胞向感染部位遷移，尤其是能募集中性粒細胞向感染部位遷移[25]。TNF-α能通過自\旁分泌的方式刺激其他趨化因子的釋放，比如MIP-2，對中性粒細胞來說是一種強有力的趨化因子。同時，TNF-α也能誘導內皮細胞表達各種粘附分子（比如ELAM-1），加強中性粒細胞向內皮細胞的粘著，促進中性粒細胞的外滲和游出。除了招募炎性細胞，TNF-α也能靠加強細菌對中性粒細胞的激活作用促進對細菌的清除。樹突狀細胞是機體內功能最強大的專職抗原提呈細胞，TNF-α能調節其提呈抗原的能力。

3.1.4肥大細胞通過釋放細胞因子和提呈抗原等參與機體適應性免疫應答肥大細胞可通過脫顆粒與非脫顆粒兩種方式釋放其胞質中的多種生物活性分子，包括IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、TNF和IFN-γ等。肥大細胞通過分泌細胞因子、趨化因子和脂類介質對TLR配體作出反應。TLR配體也能脫顆粒，通過TLR配體介導的激活過程能對FcεRI介導的信號轉導過程起到加強作用，從而加強肥大細胞識別吞噬病原體的能力。肥大細胞來源的細胞因子和趨化因子能加強漿細胞樣樹突狀細胞和CD8+樹突狀細胞向感染部位和淋巴結的遷移[26]。肥大細胞產物也能加強未成熟樹突狀細胞的成熟，上調抗原和共刺激分子的表達[27]。肥大細胞能向T細胞提呈抗原或通過分泌細胞因子，影響T細胞的功能與活化[28]。肥大細胞所分泌的IL-4，能誘導Th0細胞向Th2細胞分化，抑制Th1細胞的產生，并調節Th2型細胞免疫反應。肥大細胞表達MHC-Ⅱ類分子，具有抗原提呈功能，能把加工的抗原肽分子遞呈給CD4+T細胞，誘導T細胞的激活。

3.2肥大細胞對機體的損傷作用細菌感染機體時，肥大細胞受到刺激釋放炎性介質和細胞因子參與機體防御反應，但是炎性介質和細胞因子過量釋放，又可以將其他炎性細胞如中性粒細胞和嗜堿性粒細胞等聚集到炎癥部位，從而產生大量的炎性介質和細胞因子，發生難以控制的“瀑布式”級聯反應，造成機體組織器官的不必要損傷。肥大細胞釋放的促炎因子干擾素在炎癥早期對機體是有利的，但是過度釋放會導致毒性反應，如白細胞減少癥、自身免疫性疾病，甚至能夠增加機體對于某些感染的易感性[1]。在急性感染的時候，肥大細胞能促進機體對病原菌合適的免疫應答。然而，在慢性感染和持續感染中，尤其是同一部位發生二次感染的時候，由于肥大細胞在感染部位聚集和增殖，且壽命長能持久地釋放調節因子，因而可使一些感染持久性惡化，促進病態的發展。病原體可以影響肥大細胞的吞噬作用，從而對其自身產生保護作用。當肥大細胞吞噬一些未經調理的病原體時，不但不能殺滅病原體，甚至為其提供了增殖和逃避機體免疫的場所。Shin等[29]研究發現，病原體既可以在肥大細胞內繁殖，還可以離開肥大細胞，再次進入其它免疫細胞內，如巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞等。此時，肥大細胞既成為了病原體的避難所，又成了感染復發的感染原。肥大細胞通過高分泌促炎因子（如IL-1α、IL-1β）加強對免疫細胞的異常招募從而加劇炎癥反應。通常激活肥大細胞的細菌因素是外毒素，如金黃色葡萄球菌的α型肉毒素，這導致了上皮細胞凋亡的增強和胃竇黏膜組織纖維化的提高。合并感染和炎癥性疾病引起的肥大細胞的過度激活能引起病理組織的損傷。感染部位肥大細胞聚集和增殖能加重炎癥組織的慢性感染。這些結果表明，感染時肥大細胞及時的單器官的激活是有益的，系統的持續的肥大細胞激活可能是有害的。因此，很明顯感染時肥大細胞激活的時間和空間因素都是肥大細胞對機體有益或者有害的影響因素。

4展望

隨著分子學的發展對肥大細胞在抗細菌感染免疫中的作用研究日益清晰，但是在病毒感染時肥大細胞的作用還未引起人們的充分重視，深入闡明肥大細胞在細菌和病毒感染中的作用及其機制，不僅為天然免疫的研究開辟了一個新領域，而且也可為闡明一些疾病的發病機理提供依據。

作者：王曉曼王靜茹王夢曹志然單位：河北大學基礎醫學院