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［摘要］目的探討低度惡性神經束膜瘤(LGMP)的臨床病理學特點、免疫組化。方法對1例LGMP進行組織形態學觀察、免疫組化染色、ALK基因檢測，并隨訪及復習相關文獻，進行綜合分析。結果患者女性，58歲，左大腿腫物5個月，直徑10cm。鏡下腫瘤細胞呈結節狀，可見細胞疏松區和致密區。細胞疏松區:細胞梭形，部分細胞呈波浪樣，細胞異型性小，核分裂象少見，間質黏液變性。細胞致密區:瘤細胞豐富，片狀，漩渦狀排列，細胞呈胖梭形，上皮樣，異型性較大，可見核仁，核分裂象約5個/10HPF，腫瘤細胞浸潤性生長，侵犯橫紋肌組織，未見壞死。腫瘤局部見類似神經叢樣結構。免疫組化:腫瘤細胞CD57、EMA、CD56、Claudin-1及GLUT-1(+)，S-100、CK、Actin(SM)、CD34、h-caldesmon、CD99、NSE、GFAP(－)，Ki-67陽性指數為10%，ALK基因檢測陰性。結論LGMP是罕見的軟組織腫瘤，診斷依賴于病理組織學、免疫組化，必要時電鏡檢查。治療以手術完整切除為主，預后較好。

［關鍵詞］神經束膜瘤;低度惡性神經束膜瘤;組織形態學;免疫組化

神經束膜瘤(perineurioma)是一種由神經束膜細胞起源的神經源性腫瘤。1978年Lazarus等［1］首次報道，并通過電鏡觀察證實。病理學上神經束膜腫瘤多以良性為主，少數為非典型性和惡性。良性神經束膜瘤包括神經內神經束膜瘤、軟組織神經束膜瘤、硬化性神經束膜瘤、網狀神經束膜瘤，文獻還報道1例脂肪母細胞樣神經束膜瘤［2］。惡性神經束膜瘤(malignantperineurioma，MP)即為良性神經束膜瘤對應的惡性腫瘤，最初描述為惡性外周神經鞘膜瘤伴神經束膜分化(MPNSTshowingperineurialcelldifferentiation)。MP臨床上罕見，且病理診斷較為困難，目前國內外文獻中零散報道一些病例，總數30余例?，F報道1例我科診斷的MP，并復習文獻觀察其臨床病理特征，以進一步加深對本病的認識。

1材料與方法

1.1材料患者女性，58歲，入院前5個月偶然發現左大腿根部內側一雞蛋大小腫物，質軟，無壓痛，位置固定，腫物漸增大，入院前1周就診外院。B超示左側大腿根部實性腫物，腫瘤標記物正常。查體:四肢無畸形，關節無紅腫，未見肢體腫大，左大腿根部內側可觸及一大小約8cm×5cm×5cm腫物，質中，活動度差，表面皮膚正常。

1.2方法切除標本經4%中性甲醛液固定24h以上，常規脫水、石蠟包埋、4μm厚切片及HE染色，免疫組化染色采用EnVision法，光鏡觀察。行CK、Actin(SM)、CD34、S-100、h-caldesmon、CD57、CD99、EMA、NSE、GFAP、CD56、GLUT-1、Claudin-1、Ki-67檢測，所用一抗和EnVision試劑盒均購自福州邁新生物技術開發有限公司。本例3～5μm切片后采用熒光原位雜交(FISH)法檢測ALK融合基因，LSI-ALK雙色分離探針購自美國雅培公司，操作方法按照說明書操作。

2結果

2.1巨檢灰褐色腫物一個，大小10cm×7cm×6cm，似有纖維性包膜，界尚清，切面灰白、灰褐色，質中，部分呈編織狀。

2.2鏡檢腫瘤周邊可見纖維性假包膜，低倍鏡下腫瘤細胞浸潤性生長，邊界不清，侵犯橫紋肌組織，腫瘤細胞呈漩渦狀、結節狀結構，類似神經叢樣、洋蔥頭樣結構(圖1)。細胞密度中等，腫瘤細胞呈梭形、胖梭形，部分呈上皮樣，細胞輕-中度異型性，部分細胞核仁明顯，胞質豐富，嗜酸性或嗜堿性，腫瘤內可見細胞疏松區和致密區。細胞疏松區:細胞稀疏，梭形，部分細胞呈波浪樣，細胞異型性小，核分裂象少見，間質黏液變性(圖2)。細胞致密區:瘤細胞豐富，片狀，漩渦狀排列，細胞呈胖梭形，上皮樣，異型性較大，可見核仁(圖3)，核分裂象約5個/10HPF，未見壞死(圖4)。

2.3免疫組化腫瘤細胞CD57、EMA(圖5)、CD56、GLUT-1(圖6)及Claudin-1(圖7)(+)，S-100、CK、Actin(SM)、CD34、h-caldesmon、CD99、NSE、GFAP(－)，Ki-67陽性指數為10%。

2.4ALK基因檢測本例采用FISH檢測ALK基因，未檢測到ALK基因分離信號(圖8)。病理診斷:(左大腿)低度惡性神經束膜瘤。

3討論

神經束膜腫瘤屬于外周神經腫瘤家族的一員，是神經腫瘤中僅次于神經鞘瘤、神經纖維瘤、顆粒細胞瘤的一類腫瘤。神經束膜腫瘤以良性為主，惡性十分罕見。神經束膜瘤可發生于各個年齡段，成人好發，男女比例相當，好發部位有四肢和軀干、軟組織、腹腔等。臨床癥狀漸進性增大的軟組織腫塊，進行性肌無力，肌萎縮等。MP由Hirose等［3］于1989年首先描述，被描述為伴神經束膜分化的惡性外周神經鞘膜瘤，臨床上罕見。MP發病年齡11～76歲平均年齡43.1)，男性略占優勢(男∶女約2∶1)，腫瘤最大徑1.5～11cm(平均最大徑5.1cm)，好發于軀干、四肢、腹膜后及縱隔等，腫瘤發生位置較深。臨床表現無特異性，常為無痛性腫塊，部分觸摸可有疼痛感，發生于體表者皮膚表面無破潰［4，5］。本例腫物位于大腿根部內側，皮膚表面未見明顯異常。

3.1診斷MP的診斷依賴于病理組織學、免疫組化，必要時電鏡檢查及分子病理學檢測輔助診斷及鑒別診斷。①巨檢:位于軟組織者，與神經無明顯關系，無包膜，切面灰白、灰褐色，部分呈編織狀，質中。②病理組織學:腫瘤可有纖維性假包膜，鏡下腫瘤細胞束狀、漩渦狀、片狀排列，細胞密度差別較大，從細胞稀疏、中等到致密均可見到，以中等密度多見，瘤細胞梭形、胖梭形、上皮樣，可有1～2個核仁，部分細胞異型性明顯，核分裂象多少不等，局部核分裂象多(＞5個/10HPF)，可有壞死。腫瘤細胞浸潤性生長，可浸潤橫紋肌、脂肪等組織。腫瘤間質可玻璃樣變性、膠原纖維化、黏液變性等。部分病例可見細胞疏松區和細胞致密區。細胞疏松區:細胞稀疏且溫和，細胞異型性小，核分裂象少見;細胞致密區:細胞豐富，胖梭形，上皮樣，異型性較明顯，核分裂象可增加。診斷線索是在腫瘤的周邊尋找類似神經叢樣結構。③免疫組化:神經束膜細胞EMA、GLUT-1、Claudin-1及vimentin陽性［2，4］，其中GLUT-1、Claudin-1對診斷神經束膜瘤有特征性，但是一般需要聯合EMA使用，可靠性較高。此外，文獻報道Laminin、Ⅳ型膠原、PGP9.5、CD99、CD34［6］、CK(p)及Cam5.2亦可表達，但不特異［7］;腫瘤細胞CD31、desmin、S-100、HMB45、CD68陰性。本例CD34陰性可能是腫瘤細胞上皮樣為主，或惡性時表達下降，但尚不明確。文獻報道腦膜上皮廣泛表達GLUT-1、Claudin-1及EMA，提示神經束膜與鄰近的腦膜上皮緊密相關［8］。④電鏡:超微結構顯示細胞呈扁平、細長雙極樣，胞質顆粒狀，富于線粒體及少量粗面內質網、肌動蛋白束、顯著的波形蛋白絲，并見胞飲小泡，基底膜呈不連續性［7］。⑤分子病理學:有文獻報道13號染色體的丟失可能與LGMP有一定的相關性［4］，而22號染色體正常。關于MP的診斷標準尚有爭議，尤其是核分裂象的數量，文獻報道均不一致，良性神經束膜瘤核分裂象罕見，而MP細胞異型性常較明顯、核分裂象易見。2016年版中樞神經系統腫瘤WHO分類中良性神經束膜瘤核分裂象可0～13個/30HPF(平均1個)，無壞死。惡性神經束膜瘤細胞增生活躍，富于染色質，核分裂象活躍，一般無壞死，WHO分級為II級，出現凝固性壞死符合WHOⅢ級的特征［9，10］。有些學者認為，MP病理學上分為低度惡性和高度惡性兩個亞型，前者細胞溫和，細胞異型性小，核分裂象罕見，常常在腫瘤周邊可見一些神經束膜瘤的區域。后者常常表現為高度惡性的軟組織腫瘤，細胞異型性大，核分裂象多見，可見腫瘤性壞死［4，11］，某些特點與惡性外周神經鞘膜瘤(malignantperipheralnervesheathtumor，MPNST)相似。本例腫瘤最大徑10cm，病理組織學上可見溫和的區域和細胞異型性明顯的區域，核分裂象約5個/10HPF、周邊見神經叢結構，未見壞死。依據形態學應考慮神經源性腫瘤，結合免疫組化及分子病理學檢測，符合MP。因腫瘤細胞形態學上大部分較為溫和，Ki-67指數較低，符合低度惡性。本例免疫組化瘤細胞表達與文獻符合。

3.2鑒別診斷MP在形態學及免疫組化上與以下腫瘤鑒別診斷。①低度惡性的纖維黏液樣肉瘤:好發于青年人，大腿、軀干、臀部和腹股溝常見;巨檢腫瘤界清，形態學上腫瘤細胞呈梭形或短梭形、漩渦狀排列，間質見纖維和黏液樣交替出現，并可見弧線狀血管;瘤細胞α-SMA、MUC4陽性，EMA、GLUT-1、Claudin-1陰性，可與之鑒別。②侵襲性纖維瘤病:腫瘤周界不清，常浸潤周邊脂肪及橫紋肌組織，腫瘤細胞長梭形，細胞質嗜酸性，核分裂象罕見，免疫組化腫瘤細胞β-catenin陽性;文獻報道β-catenin在低度惡性神經束膜瘤中可以表達，呈胞質、胞膜陽性［12］，MP呈GLUT-1、Claudin-1及EMA陽性，可鑒別。③上皮樣纖維組織細胞瘤:屬于纖維組織細胞瘤的一個亞型，瘤細胞上皮樣，細胞質豐富，核分裂象罕見，免疫組化瘤細胞CD68陽性，部分ALK陽性［13，14］。④非典型性和富于細胞性神經纖維瘤:病理學上腫瘤具有神經纖維瘤的區域，腫瘤組織部分區域細胞偏豐富，細胞核呈波浪狀、S形，可見散在的畸形細胞核，偶見少量核分裂象，無壞死，免疫組化S-100陽性，EMA、GLUT-1、Claudin-1陰性可與之鑒別。⑤富于細胞性神經鞘瘤:腫瘤具有完整的包膜，病理學上，腫瘤細胞呈交織條束狀排列的梭形細胞，常缺乏柵欄狀排列結構，可有退變的細胞，細胞核稍深染，部分病例可見少量的核分裂象，免疫組化S-100、SOX10、PGP9.5彌漫強陽性，而LGMP表達EMA、GLUT-1、Claudin-1，不表達S-100，可與之鑒別。⑥孤立性纖維性腫瘤:好發于胸腔、縱隔、軟組織，病理學上腫瘤主要由溫和的梭形細胞呈席紋狀、短束狀排列，細胞疏密不均，可見血管外皮瘤樣生長方式和繩索樣膠原纖維，免疫組化CD34、bcl-2、CD99、STAT6陽性，EMA陰性［15］。⑦惡性外周神經鞘膜瘤:少數也可出現GLUT-1、Claudin-1及EMA陽性，而S-100陰性，這些病例被認為是惡性外周神經鞘膜瘤向神經束膜分化，周邊常可見神經纖維瘤及神經鞘瘤的區域，免疫組化EMA陽性強度較弱，電鏡顯示施萬細胞基底膜是連續的，胞質內罕見胞飲小泡，并可見復雜分枝狀指狀突起可與之鑒別［11，14］。

3.3治療及預后MP治療方法主要以手術完整切除為主，文獻尚有輔以放療及化療的病例。文獻報道9例MP，均行外科腫物切除，4例局部復發，1例惡性轉化死亡［4，5］。有學者認為，腫瘤大小及外科邊界對治療和預后極其重要［12］。徹底并擴大切除腫物可減少腫瘤復發。本例患者行腫物完整切除，未行放療及相關化療，術后隨訪20個月未見復發及轉移。MP可復發及轉移，亦有向高度惡性轉化病例，因MP病例數較少，總體預后有待進行長期隨訪觀察。

作者：范大鉻1，黃海建2 單位：1．福建醫科大學附屬第二醫院病理科，2．福建省立醫院病理科