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《中國生物醫學工程學報》2016年第二期

摘要:

基于霍爾效應原理和Hodgkin-Huxley模型，研究經顱霍爾效應刺激對神經元系統放電節律的影響作用。研究表明，當超聲和靜磁場在神經元中產生的電流強度從10μA/cm2到55μA/cm2逐漸增大時，神經元動作電位的峰值從96mV減小到71mV，峰峰間期從15ms減小到8.5ms，發放率從4～6呈多級階梯狀逐漸增大。研究還發現，當超聲的發射周期從6～100ms逐漸增大時，神經元動作電位的發放率從1～5呈多級階梯狀逐漸增大。研究結果揭示經顱霍爾效應刺激對神經元放電節律的作用規律，有助于探索經顱霍爾效應刺激對神經精神類疾病治療和康復的機理。

關鍵詞:

經顱霍爾效應刺激;Hodgkin-Huxley模型;神經元;節律

根據世界衛生組織推算，中國神經精神疾病負擔到2020年將上升至疾病總負擔的1/4［1］。因此，有效地干預或控制神經精神類疾病刻不容緩，它不僅可以改善我國國民的健康狀況和生活質量，而且可以降低我國的醫療支出。利用藥物來預防和控制神經精神疾病，是一種較傳統的方式。實踐證明，藥物治療能給神經精神疾病帶來一定程度上的療效，但也存在著很多的不足。例如，對大腦用藥時，其余正常腦區域也會受到藥物的負面影響，會干擾這些正常腦區域的工作;而對于某些抗藥性運動障礙疾病(如帕金森癥、原發性震顫及肌張力異常等)，藥物治療效果不佳。為了克服藥物治療所存在的問題，人們使用非藥物的神經刺激方法對神經功能性疾病進行控制和治療。

目前，無創性的經顱磁刺激方法常用于神經精神類疾病的治療和干預［2］。經顱磁刺激通過將交變磁場穿過顱骨進入腦組織，達到對腦細胞膜電位的興奮或抑制的調控，從而起到對神經元功能的調節作用。經顱磁刺激廣泛地應用于癲癇、帕金森、抑郁癥等多種神經和精神類疾病的治療和康復，然而卻存在空間分辨率低、穿透深度不夠的缺點。針對經顱磁刺激方法存在的不足，Norton提出無損傷的經顱霍爾效應刺激方法，并且求解了相應的麥克斯韋方程組。結果表明，超聲和靜磁場的共同作用，能夠在神經組織中產生足夠強度的電場，對腦神經進行刺激［3］。經顱霍爾效應刺激的空間分辨率取決于聚焦超聲斑的直徑，因此它的空間分辨率小于2mm［4］。因為超聲具有良好的穿透深度，同時靜磁場的能量在空間上能夠近似均勻分布，并且不隨著刺激距離的增加而減弱，所以經顱霍爾效應刺激具有高的刺激深度。神經元是神經系統中信息傳遞的基本單位，當神經元受到外界刺激時，神經元不同的放電節律承載著不同的刺激信號，分析神經元如何將外界刺激的信息進行編碼和神經元的放電節律，對于研究外界刺激狀態下神經信息編碼具有重要意義［5－9］。因此，探索經顱霍爾效應刺激下神經元的放電節律及其變化規律，對于經顱霍爾效應刺激在臨床中的應用有著重要的指導意義。先前的研究沒有通過理論計算和數值仿真，分析經顱霍爾效應刺激對神經元動作電位的影響作用。在本研究中，基于Hodgkin－Huxley(H-H)模型，結合霍爾效應原理，研究經顱霍爾效應刺激下神經元動作電位的峰值、峰峰間期和發放率的變化規律。

1經顱霍爾效應刺激

霍爾效應是指磁場中運動的離子因為受到洛倫茲力的作用而發生偏移。經顱霍爾效應刺激利用超聲和靜磁場對神經組織的共同作用產生電流，實現腦神經刺激。神經組織中的離子，在超聲波的作用下發生振動，振動的帶電離子在靜磁場中受到洛倫茲力的作用。

2神經元模型

為了驗證經顱霍爾效應在神經組織中產生的電流能夠調節神經元的放電節律，在本研究中使用H-H模型對神經元放電進行仿真。在20世紀50年代，神經生理學家Hodgkin和Huxley提出H-H模型，完整的H-H模型方程形式由如下4個微分方程組成:數值仿真時，H-H模型中各參數值如表1所示。為了使模型的靜息電位為0，將真實的膜電位變量的值平移了約65mV。根據上述的H-H模型以及參數值，仿真不同刺激參數下神經元動作電位，得到仿真結果;通過對仿真結果的分析，研究經顱霍爾效應刺激對神經元放電節律的影響。

3結果

3.1刺激電流Iext的強度對神經元放電節律的影響在先前的研究中，使用低強度超聲調控腦神經所使用的超聲功率強度W=23.8W•cm－2［10］，根據公式W=p2/ρc0，p是聲壓強度，ρ=1120kg•m－3為腦組織密度，c0=1540m•s－1為腦組織中的聲速，當超聲功率強度W=23.8W•cm－2時，相應的聲壓強度p=0.64MPa。結合臨床核磁共振成像所用磁場強度3T，根據式(5)，相應刺激電流Iext的電流密度為55.8μA•cm－2。根據Hopf分岔定理，當刺激電流的電流密度大于9.78μA•cm－2時，系統出現穩定的周期解，神經元產生周期性動作電位［11］。所以，本仿真中所使用的電流密度范圍為10～55μA•cm－2。設定電流密度間隔為1μA•cm－2，刺激電流周期(即超聲發射周期)為100ms，占空比為50%。在本研究中，分別計算了動作電位響應幅值———峰值，每個burst內相鄰動作電位之間的時間間隔———峰峰間期(interspikeinternal，ISI)，每個刺激周期內動作電位的發放個數———發放率(firingrate，FR)。圖1表示的是不同電流密度下動作電位的響應，其中(a)～(c)對應的電流密度分別為10、35和55μA•cm－2。由此可以明顯看出，當電流密度不同時，神經元產生不同的放電節律，動作電位的響應峰值隨著電流密度的增大而減小，峰峰間期(ISI)隨著電流密度的增大而減小，發放率(FR)隨著電流密度的增大而增大。為了定量地分析電流密度對神經元放電節律的影響作用，計算了不同電流密度下動作電位響應的峰值、峰峰間期(ISI)和發放率(FR)。圖2(a)為電流密度從10～55μA/cm2逐漸增大情況下，動作電位響應的峰值的變化規律。從中可以看出，當電流密度為10μA•cm－2時，峰值最大，約為96mV，隨著電流密度的增大，神經元動作電位的峰值從96mV減小到71mV。圖2(b)為電流密度不同值的情況下，動作電位響應的峰峰間期(ISI)的變化規律。從結果中可以看出，隨著刺激電流的增大，峰峰間期從15ms縮短到8.5ms，但縮短的速度變的緩慢。圖2(c)為神經元動作電位的發放率(FR)隨電流密度的變化規律。從圖中可以看出，神經元動作電位的發放率隨著電流密度的增大從4～6呈多級階梯狀逐漸增大。

3.2刺激電流Iext的周期對神經元放電節律的影響為了研究刺激電流Iext的周期對神經元放電節律的影響，選定電流密度為19.8μA•cm－2，固定占空比0.5，刺激電流的周期(即超聲發射的周期)范圍為5～100ms，周期間隔為1ms。圖3表示的是不同刺激電流的周期下動作電位的響應，其中(a)～(c)對應的周期分別為5、50、100ms。由此可以明顯看出，當電流周期不同時，動作電位的響應的峰值和峰峰間期(ISI)沒有明顯變化，發放率(FR)隨著電流周期的增大而增大。圖4(a)為刺激電流周期為不同值的情況下，動作電位響應的峰值的變化規律。從中可以看出，動作電位響應的峰值不隨著刺激電流周期的變化而明顯變化。圖4(b)為刺激電流周期為不同值的情況下，動作電位響應的峰峰間期(ISI)的變化規律。因為當周期小于26ms時，在單個刺激周期內不能產生一個動作電位或者只有一個動作電位。從結果中可以看出，當周期小于26ms時，沒有峰峰間期出現。當刺激周期大于等于26ms時，可以看出神經元動作電位出現穩定的峰峰間期。圖4(c)為神經元動作電位的發放率(FR)隨刺激電流周期的變化規律。從中可以看出，當刺激電流周期從6～100ms逐漸增大時，神經元動作電位的發放率從1～5呈多級階梯狀逐漸增大。

4討論和結論

在本研究中，分析了超聲和磁場作用神經組織產生的刺激電流Iext對神經元放電節律的影響作用。由式(5)可知，Iext的電流密度與超聲強度和靜磁場強度的乘積成正比，因此在實驗中只需要調節超聲或者靜磁場的強度，就可以改變神經元的放電節律。另外，因為刺激電流Iext的周期等于超聲發射的周期，所以在實驗中也可以通過改變超聲發射周期來改變神經元的放電節律。先前的研究表明，異常的神經元放電節律會導致一些神經系統疾病［12］。例如，癲癇的發病機制是腦部神經元放電過度同步，導致腦功能失衡［13］。研究表明，經顱霍爾效應刺激能夠改變神經放電節律，因此它具有干預癲癇病的潛力。研究還發現，超聲和磁場在神經組織中產生的電流密度參數可以影響神經元的放電節律，從而可以改變這些參數來治療癲癇發作，以達到最佳的治療效果。在本研究中，通過結合霍爾效應原理和H-H模型，分析經顱霍爾效應刺激對神經元系統放電節律的影響作用。仿真結果表明，超聲和磁場在神經元中產生的電流強度和周期，對神經元動作電位的峰值、峰峰間期和發放率有影響作用。研究結果揭示了經顱霍爾效應刺激對神經元放電節律的調控作用，能夠為經顱霍爾效應刺激對神經精神類疾病治療和康復提供理論幫助。

作者：袁毅 陳玉東 閆佳慶 李小俚 單位：燕山大學電氣工程學院 北京師范大學認知神經科學和學習國家重點實驗室