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《中國新藥與臨床雜志》2016年第一期

［摘要］

目的探討烏司他丁輔助防治早產兒支氣管肺發育不良（BPD）的臨床價值。方法胎齡32周以下、體重1500g以下、需有創機械通氣的新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）患兒112例，隨機分為兩組，每組56例。對照組予外源性肺表面活性物質（PS）替代治療加氣管插管肺保護性機械通氣治療，以及限制液體、控制感染、營養支持治療，后逐步調整、撤離呼吸機，改用持續正壓通氣（CPAP）呼吸支持，病情穩定后逐步停氧。烏司他丁組在對照組治療方案的基礎上加用烏司他丁10000U•kg-1•d-1，療程3周。比較兩組BPD發生率，機械通氣、CPAP輔助通氣、總用氧時間，并觀察不良反應發生情況。結果烏司他丁組完成治療50例，對照組完成47例。烏司他丁組BPD發生率4%（2/50），低于對照組[21%（10/47），P<0.05]。烏司他丁組機械通氣、CPAP輔助通氣、總用氧時間分別為（103.7±18.7）、（153.2±16.3）、（478.5±38.1）h，均低于對照組[（147.6±19.3）、（201.8±74.7）、（597.4±97.5）h，P<0.05]。未見明顯不良反應發生。結論烏司他丁可以減少NRDS患兒的機械通氣、CPAP輔助通氣和總用氧時間，可能對防治BPD有效。

［關鍵詞］

烏司他丁；嬰兒，早產；支氣管肺發育不良；呼吸窘迫綜合征，新生兒

隨著新生兒重癥監護技術的不斷提高，早產兒尤其是極低出生體重兒存活率顯著上升，但各種遠期并發癥也隨之增加。支氣管肺發育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）發病率也有逐年增加的趨勢。據統計，美國每年新增確診BPD患者5000~10000例[1]。我國BPD發病率也呈逐年上升趨勢，嚴重影響早產兒成活率及生存質量[2]。目前研究認為炎癥相關因素在早產兒BPD發病中起關鍵作用，多種因素導致促炎因子和抗炎因子釋放失衡，引發炎癥瀑布反應，從而導致肺部損害，引發BPD[3]。烏司他丁（ulinastatin）是從新鮮人尿中提取的一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白，已用于急性循環衰竭、急性胰腺炎等疾病中，最近研究發現烏司他丁能抑制炎癥反應，減輕肺損傷[4]。作者尚未見其在早產兒肺保護中作用的相關報道，本研究觀察應用烏司他丁輔助防治早產兒BPD的肺保護效果，現報道如下。

一、資料與方法

一般資料2011年1月至2014年6月本院出生的胎齡32周以下、體重1500g以下、需有創機械通氣的新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）患兒112例，病變Ⅱ級29例，Ⅲ級79例，Ⅳ級4例。以入院次序按照隨機數字表法分為兩組，對照組56例，男性31例，女性25例，胎齡（30.1±2.3）周，體重（1229±135）g，病變Ⅱ級14例，Ⅲ級40例，Ⅳ級2例；烏司他丁組56例，男性29例，女性27例，胎齡（29.1±2.5）周，體重（1208±144）g，病變Ⅱ級15例，Ⅲ級39例，Ⅳ級2例。兩組患者在胎齡、性別、體重、病變分級上差異無顯著意義（P>0．05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理學委員會同意，并取得家屬同意。NRDS診斷標準[5]根據臨床表現和床邊X線診斷。臨床表現：出生后不久出現呼吸急促、呼氣性呻吟、吸氣性三凹征，并進行性加重；X線檢查：Ⅰ級———兩肺普遍性的透過度降低（充氣減少），可見均勻散在的細顆粒（肺泡萎縮）和網狀陰影（細支氣管過度充氣）；Ⅱ級———除Ⅰ級變化加重外，可見支氣管充氣征（支氣管過度充氣），延伸至肺野中外帶；Ⅲ級———病變加重，肺野透亮度更加降低，心緣及膈緣模糊；Ⅳ級———整個肺野呈白肺，支氣管充氣征更加明顯，似禿葉樹枝。BPD診斷標準[2]任何氧依賴[氧濃度（FiO2）>21%]超過28d。BPD病情分度：如胎齡<32周，根據校正胎齡36周或出院時需吸入FiO2分度。未用氧為輕度；需用氧，FiO2<30%為中度；需用氧，FiO2>30%和（或）CPAP或需機械通氣為重度。如胎齡≥32周，生后56d或出院時未用氧為輕度；需用氧，FiO2<30%為中度；需用氧，FiO2>30%和（或）持續正壓通氣（CPAP）或需機械通氣為重度。治療方法根據臨床表現和胎齡、血氣分析和X線檢查所見，兩組均使用外源性肺表面活性物質（PS）替代治療，加氣管插管肺保護性機械通氣治療，限制液體（<80mL•kg-1）3d，控制感染，營養支持，根據血氣分析和患者臨床表現逐步調整呼吸機參數并逐步撤機，改用CPAP呼吸支持，病情穩定后改用空氧混合儀給氧，并逐步停氧。烏司他丁組在對照組治療方案的基礎上給予烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H1990134）10000U•kg-1•d-1，療程3周。觀察指標觀察兩組BPD的發生情況及治療后的轉歸情況，記錄患者機械通氣時間、CPAP輔助通氣時間、總用氧時間及不良反應發生情況。統計學處理應用SPSS14.0統計軟件，計量資料以均數±標準差表示，計量資料組間比較采用u檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有顯著意義。

二、結果

BPD發生情況對照組完成治療47例，死亡2例（NRDSⅢ級1例，Ⅳ級1例），自動出院7例（NRDSⅢ級6例，Ⅳ級1例），完成治療患者中發生BPD共10例（輕度6例，中度4例），發生率為21%。烏司他丁組完成治療50例，死亡1例（NRDSⅣ級），自動出院5例（NRDSⅢ級4例，Ⅳ級1例），完成治療患者中發生BPD共2例（輕度），發生率為4%，BPD發生率低于對照組（P<0.05）。機械通氣、CPAP輔助通氣、總用氧時間對照組機械通氣、CPAP輔助通氣、總用氧時間分別為（147.6±19.3）、（201.8±74.7）、（597.4±97.5）h，烏司他丁組分別為（103.7±18.7）、（153.2±16.3）、（478.5±38.1）h，烏司他丁組均低于對照組，差異有顯著意義（P<0.05）。不良反應未見白細胞異常、肝功能異常、胃腸道異常反應（惡心、嘔吐、腹瀉）、皮疹等不良反應發生。

三、討論

本研究結果顯示，烏司他丁組機械通氣時間、CPAP輔助通氣時間和總用氧時間均短于對照組，BPD發生率也低于對照組，提示烏司他丁輔助治療能減少NRDS早產兒的機械通氣時間、CPAP輔助通氣時間和總用氧時間。有研究表明極低體重、早產、機械通氣≥10d和反復肺部感染是極低出生體重兒（VLBWI）罹患BPD的高危因素[6]。烏司他丁輔助治療減少了NRDS早產兒的機械通氣時間，即減少早產兒和VLBWI罹患BPD的其中一種高危因素，同時烏司他丁輔助治療也減少了早產兒總用氧時間，而BPD的診斷主要依據總用氧時間（＞28d），因此提示烏司他丁輔助治療可能對防治BPD有效，可能具有保護早產兒肺功能的作用。在使用中未見白細胞異常、肝功能異常、胃腸道異常反應、皮疹等不良反應，與文獻[7]報道相似，提示烏司他丁在早產兒的使用安全性好。烏司他丁可有效抑制術后再灌注引起的多種炎性介質的釋放，對保護手術后腎功能和心肌功能有很好的作用[8，9]。大劑量烏司他丁應用于膿毒癥致急性呼吸窘迫綜合征治療時，可能通過降低患者血TNF-α、IL-1β和1L-6水平，減少組織細胞破壞產生的炎癥刺激物對巨噬細胞的進一步激活，打斷炎癥激活的惡性循環；有效抑制IL-8合成，阻斷IL-8與炎癥反應和氧自由基之間的連鎖反應，減輕肺損傷[4]。KOKSA等[10]研究表明，BPD患者血漿和肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平顯著升高，IL-10水平顯著降低。因此推測烏司他丁可能抑制患者體內TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子的釋放，從而減輕NRDS的炎癥反應，減輕臨床癥狀，進而減少BPD的發生和發展。其具體作用機理有待進一步探討。綜上所述，烏司他丁用于NRDS患兒，可減少BPD的發生率。本研究病例數偏少，且按先設定的標準使用抗菌藥物，有些患兒需更換抗菌藥物，因此未能很好的控制感染菌群和抗菌藥物引起的偏差。烏司他丁用于防治早產兒BPD的確切療效和安全性有待大樣本多中心臨床試驗論證。

［參考文獻］

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［7］曾慶玲，唐培佳，徐月秀，等.烏司他丁在嬰幼兒體外循環時的抗炎和肺功能的保護作用[J].中國循環雜志，2014，29（10）：819-822.

［8］孫寧寧，王世端，劉愛杰，等.烏司他丁與甲潑尼龍對體外循環患者炎癥反應的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2015，34（7）：552-556.

［9］張希，馬耘，杜平.術前應用烏司他丁對失血性休克患者腎損傷的保護作用[J].現代預防醫學，2012，39（11）：2865-2869.

作者：廖紅群 羅開源 饒興愉 洪虹 謝忠麗 單位：贛南醫學院第一附屬醫院 新生兒重癥監護室