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《中國醫(yī)刊雜志》2015年第十一期

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)水平的進(jìn)步，在過去的40年里，結(jié)直腸癌的5年生存率已升高了近2倍，且2013年國際癌癥研究機構(gòu)公布的針對全球184個國家的28種腫瘤的發(fā)病情況調(diào)查結(jié)果顯示，結(jié)腸癌仍是威脅人類的第4大惡性腫瘤。結(jié)腸癌仍舊威脅著人類的健康，結(jié)腸癌的預(yù)防、治療仍舊需要進(jìn)一步研究，為降低發(fā)病率，延長生存期做出努力。在世界范圍內(nèi)，結(jié)腸癌的發(fā)病率男性高于女性，雖然男性與女性在肥胖、吸煙、飲食習(xí)慣等方面的差異從一定程度上可以解釋男性高發(fā)結(jié)腸癌的流行病學(xué)特點，然而，多年來在不同國家，不同種族中的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果均顯示出一致的性別相關(guān)的發(fā)病特點，這又否定了飲食生活習(xí)慣導(dǎo)致男性結(jié)腸癌患病率高于女性的說法，更傾向于認(rèn)為雌激素在結(jié)腸癌發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。在結(jié)腸癌死亡率的調(diào)查結(jié)果亦顯示女性的死亡率低于男性，尤其是絕經(jīng)前女性和使用雌激素的女性群體，因此提示雌激素對結(jié)腸癌的作用有可能是保護(hù)性的。雌激素在眾多的性激素相關(guān)性腫瘤中的重要作用已廣泛開展，但其在結(jié)腸癌的發(fā)生及演進(jìn)中的作用機制仍不明確。本文旨在通過分析已有研究成果探尋雌激素在結(jié)腸癌發(fā)生過程中的可能作用。

1雌激素與結(jié)腸癌發(fā)病的相關(guān)關(guān)系

結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，北美、西歐等國家發(fā)病率較高，然而隨著我國居民生活水平及飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國長江下游東南沿海地區(qū)已成為大腸癌的高發(fā)區(qū)。現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)表明，其發(fā)病的原因與不良的飲食生活方式、遺傳、腸道炎癥以及腺瘤性息肉等眾多方面有關(guān)，另有研究提示結(jié)腸癌的發(fā)生與體內(nèi)雌激素的水平有關(guān)。1932年的一項研究指出雌激素可增加小鼠乳腺癌的發(fā)病率，其開創(chuàng)性的研究成果就此拉開了性激素與腫瘤相關(guān)性研究的序幕，之后大量的研究表明性激素與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)。關(guān)于結(jié)腸癌與雌激素的相關(guān)關(guān)系研究始于1969年，F(xiàn)raumeni等以修女為研究對象，調(diào)查研究了修女這一特殊群體的腫瘤疾患的發(fā)病特點，結(jié)果顯示較之多數(shù)普通女性，修女除了乳腺癌高發(fā)外，結(jié)腸癌的發(fā)病率亦較高。修女這一與眾不同的群體與普通女性的區(qū)別主要在于其均無生育史，她們的月經(jīng)周期穩(wěn)定持續(xù)，從另外的角度分析修女暴露在雌激素狀態(tài)下的時間較之普通女性長，因此推測雌激素可能對結(jié)腸癌的發(fā)生有促進(jìn)作用。

1980年McMichael和Potter的研究沖擊了上述的假說，他們的初期研究認(rèn)為懷孕引發(fā)的女性雌激素水平變化導(dǎo)致女性結(jié)腸癌發(fā)病率低。但是進(jìn)一步的流行病學(xué)調(diào)查又發(fā)現(xiàn)女性初產(chǎn)年齡、孕產(chǎn)次數(shù)與結(jié)腸癌的發(fā)病率無明顯相關(guān)性。至此，雌激素與結(jié)腸癌的關(guān)系成為懸而未決的問題。1980～1990年開展了大量的研究，研究表明服用激素替代療法的女性結(jié)腸癌發(fā)病率較低。在1995年的一項大樣本的對照研究中指出，使用雌激素替代療法可以將女性結(jié)腸癌的發(fā)病率降低一半。上述的研究一致認(rèn)為外源性雌激素是結(jié)腸癌的抑制性因素。女性健康研究機構(gòu)于2002年報道了關(guān)于絕經(jīng)后婦女服用雌激素替代治療的相關(guān)研究結(jié)果，該研究指出持續(xù)服用雌激素會增加女性心臟疾病的患病風(fēng)險，但服用雌激素的女性群體罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險顯著降低，Cleveland等通過實驗干擾了Apc(Min/+)小鼠的雌激素信號通路后發(fā)現(xiàn)小鼠的腸道腫瘤增加，這一研究成果與女性健康研究機構(gòu)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果一致。2012年一篇關(guān)于雌激素與結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險的Meta分析涵蓋了2661篇論文的成果，分析了4個隨機對照研究、8個隊列研究、8個病例對照研究，研究成果最終得出雌激素與結(jié)腸癌發(fā)病率的降低有關(guān)的結(jié)論。但另有一些研究指出，雌激素對于結(jié)腸癌的保護(hù)作用只限于結(jié)腸癌發(fā)病前，一旦腫瘤發(fā)生過程啟動，雌激素則無明顯保護(hù)作用，甚至有可能是促進(jìn)增殖的作用，因此，迄今為止，雌激素的對結(jié)腸癌發(fā)生的作用仍未完全明確。

2雌激素受體與結(jié)腸癌的關(guān)系

雌激素屬于類固醇激素，來源于卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和卵泡顆粒細(xì)胞。在卵泡發(fā)育過程中，先經(jīng)黃體生成素(luteinizinghormone，LH)刺激卵泡內(nèi)膜分泌睪酮，再經(jīng)顆粒細(xì)胞在卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone，F(xiàn)SH)刺激下轉(zhuǎn)化為雌二醇，此外腎上腺皮質(zhì)、胎盤和雄性動物睪丸也有分泌。育齡期婦女，雌激素表達(dá)水平要高于其他人群。人體內(nèi)源性雌激素包括雌二醇、雌三醇和雌酮，雌二醇主要在卵巢合成、分泌，與雌激素受體親和力大，發(fā)揮最主要的作用。隨著對雌激素研究的深入開展，研究發(fā)現(xiàn)除卻既往經(jīng)典的雌激素靶器官外雌激素還可作用于大腦、心血管系統(tǒng)、乳腺和胃腸道等多種組織器官。雌激素作用于靶器官主要是通過與受體結(jié)合實現(xiàn)的，雌激素受體(estrogenreceptor，ER)是一種蛋白質(zhì)分子，它們較多地存在于靶器官的細(xì)胞內(nèi)，可與激素發(fā)生特異性結(jié)合而形成激素－受體復(fù)合物，使激素發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。雌激素受體可位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核。研究認(rèn)為雌激素受體僅定位在細(xì)胞核，因此將其定義為核受體，其蛋白質(zhì)在翻譯后短暫位于胞漿，故可在細(xì)胞質(zhì)檢測到。擴散到細(xì)胞核的雌激素與其核受體結(jié)合后引發(fā)基因調(diào)控機制，調(diào)節(jié)下游基因的轉(zhuǎn)錄。近年研究就發(fā)現(xiàn)經(jīng)典雌激素受體也可位于細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)，雌激素與其結(jié)合后啟動一系列下游路徑，從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。ERα和ERβ分別由定位在不同染色體上的ESR1和ESR2基因轉(zhuǎn)錄而來，1968年McGuire等在大鼠子宮的研究中首先報道了ERα，Walter等于1985年對其進(jìn)行了基因克隆。在這之后的一個時期內(nèi)ERα成為雌激素的專屬受體，直到1996年Kuiper等通過對大鼠前列腺cDNA的研究報道了ERβ。繼ERβ首次報道后，相繼又有關(guān)于ERβ其他亞型的報道，諸如ERβcx/2、ERβ4、ERβ5，關(guān)于上述每個亞型的功能的研究已陸續(xù)開展，但具體的機制仍不明確。

隨著對ERα和ERβ研究的深入開展，相關(guān)研究表明ERα蛋白質(zhì)和ERβ蛋白質(zhì)兩者結(jié)構(gòu)相似，均由A、B、C、D、E、F6個區(qū)域構(gòu)成，含有3個功能性結(jié)構(gòu)域，分別是N末端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)、配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。兩者的DNA結(jié)合區(qū)、配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的相似度分別為97%、59%，N末端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)結(jié)構(gòu)域的相似度僅為16%。ERα和ERβ結(jié)構(gòu)域上的差異使得兩者與雌激素的親和力存在差異，因此兩者在雌激素相關(guān)性疾病中的作用不同。研究發(fā)現(xiàn)ERα在正常結(jié)腸組織和結(jié)腸癌組織中的表達(dá)較少，而且在正常組織與癌組織中的表達(dá)水平幾乎無差別，因此提示ERα在結(jié)腸癌的發(fā)生、演進(jìn)中可能無重要作用。ERβ在人的整個消化管道中均有表達(dá)，其表達(dá)水平明顯高于ERα。目前的研究已經(jīng)表明，ERβ表達(dá)水平的下調(diào)與雌激素相關(guān)性腫瘤的進(jìn)展有密切關(guān)系，這一結(jié)論在結(jié)腸癌細(xì)胞系以及臨床樣本研究中均已得到證實。Fiorelli等研究了雌激素對三組結(jié)腸癌細(xì)胞系(HCT-116、DLD-1、LoVo)起增殖的作用，結(jié)果顯示雌激素對上述三種結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖起到抑制作用。此外在動物實驗中也證明ERβ介導(dǎo)了雌激素對結(jié)腸癌的保護(hù)作用，Edvard-sson等報道了ERβ通過調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細(xì)胞中microRNA從而發(fā)揮其抗結(jié)腸癌作用。

關(guān)于雌激素及其受體與結(jié)腸癌相關(guān)關(guān)系的研究已深入開展(表1)，目前研究認(rèn)為，ERβ是雌激素信號途徑中的關(guān)鍵因素，另有研究報道ERβ介導(dǎo)了結(jié)腸癌細(xì)胞COLO205的凋亡，Hsu對ERβ參與結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生機制做了深入研究，研究發(fā)現(xiàn)ERβ通過上調(diào)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8和9(caspase8，9)，以及下調(diào)β-鏈蛋白(β-catenin)，從而激活P53信號通路。另外關(guān)于P53的研究領(lǐng)域中有報道顯示，P53通路可調(diào)控細(xì)胞內(nèi)氧化還原產(chǎn)物從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這一凋亡通路可能為結(jié)腸癌的臨床治療提供新的治療靶點。眾所周知，細(xì)胞內(nèi)氧化－還原體系處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)積累過多的氧化還原產(chǎn)物可致細(xì)胞內(nèi)氧化－還原系統(tǒng)失衡直接導(dǎo)致組織損傷，也可導(dǎo)致氨基酸殘基氧化修飾，致使DNA發(fā)生突變，從而使細(xì)胞老化，甚至凋亡。近年來，許多研究表明氧化應(yīng)激可介導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。Barzi等［30］報道了p66Shc可增加結(jié)腸癌細(xì)胞在氧化應(yīng)激過程中的活性氧簇的累積量，從而促使細(xì)胞凋亡。另外在乳腺癌研究中發(fā)現(xiàn)雌激素可誘發(fā)細(xì)胞的氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。然而雌激素對結(jié)腸癌的作用是否也與氧化應(yīng)激過程相關(guān)仍不明確。

3雌激素分子通路

在諸多的流行病學(xué)調(diào)查及體內(nèi)外實驗中均已提示雌激素對結(jié)腸癌的發(fā)生起到保護(hù)性作用，但雌激素發(fā)生作用的分子通路仍眾說紛紜，明確雌激素的分子通路及其與其他分子通路的關(guān)系十分關(guān)鍵，可為預(yù)防及治療結(jié)腸癌尋找新的治療靶點。經(jīng)典的雌激素作用路徑是配體依賴性通路，即雌激素與雌激素受體結(jié)合后與靶基因上的雌激素反應(yīng)元件相互作用，或直接與轉(zhuǎn)錄因子相互作用。雌激素與不同受體形成的復(fù)合物下游途徑不同，E2-ERα復(fù)合物作用于c-Jun、c-Fos，可活化AP1和SP1，然而ERβ與這些轉(zhuǎn)錄因子的作用不顯著。在AP1路徑中，E2-ERα復(fù)合物活化了轉(zhuǎn)錄因子，然而E2與ERβ結(jié)合則不會啟動該信號途徑。關(guān)于激素受體復(fù)合物形成之后的下游路徑復(fù)雜多變，是需要進(jìn)一步研究的方向。研究表明ERs可以激活多種細(xì)胞內(nèi)通路，包括蛋白激酶C、鈣離子、第二信使、一氧化氮以及絲裂原活化蛋白激酶。Edvardsson研究小組將ERβ轉(zhuǎn)染到結(jié)腸癌細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)其會影響絲裂原活化蛋白激酶信號通路。此外ERβ還可以下調(diào)炎癥誘發(fā)的白細(xì)胞介素-6的釋放。相關(guān)研究報道了ERβ參與了ApcMin/+小鼠轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路。另外有許多研究報道了ERα與Wnt/β-catenin信號通路有交叉，將ERα轉(zhuǎn)染到SW480和HCT116細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)可以活化Wnt信號通路，而雌激素受體拮抗劑可以阻斷該路徑。盡管關(guān)于雌激素與結(jié)腸癌的關(guān)系研究已開展很多，但是雌激素作用于結(jié)腸癌的機制仍未完全明了。雌激素的作用也許主要通過直接與其受體作用而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，亦有可能雌激素受體有自身獨立的非配體依賴性的調(diào)節(jié)功能，雌激素與受體結(jié)合后，后續(xù)的作用機制都是未解的謎題。除了上述路徑，雌激素及其受體的復(fù)合體也可以通過激活細(xì)胞質(zhì)中的激酶進(jìn)而發(fā)揮其作用。雌激素各種豐富的代謝通路，多樣代謝相關(guān)性酶的功能及特性都是值得研究的領(lǐng)域。

4結(jié)論

自從流行病學(xué)調(diào)查資料提示雌激素對結(jié)腸癌有保護(hù)作用以來，極大地鼓舞了雌激素在結(jié)腸癌中作用機制的研究，在細(xì)胞和動物水平的研究已經(jīng)明確雌激素受體參與結(jié)腸癌的發(fā)生過程，同時研究表明ERβ在抑制結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。但是雌激素與其受體結(jié)合后通過何種方式發(fā)揮其作用，精細(xì)的調(diào)節(jié)機制仍不明確。此外，有研究提示活性氧簇的累積導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，一些氧化應(yīng)激相關(guān)的基因參與此過程，可能會成為未來結(jié)腸癌治療的靶點。圍繞上述角度開展進(jìn)一步的研究，可能為結(jié)腸癌的預(yù)防及治療開辟新的道路。

作者：張玲 朱圣韜 單位：內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市中心醫(yī)院 消化科 北京友誼醫(yī)院 消化科 北京市臨床醫(yī)學(xué)研究所